Лекарство от ВИЧ требует искоренения скрытых (я.е., спящий и, следовательно, скрытый) вирус из резервуаров в иммунных клетках по всему телу. Латентный период ВИЧ зависит от активности белков человеческого хозяина, называемых гистоновыми деацетилазами (HDAC), и предыдущие исследования показали, что ингибиторы HDAC (HDACi) могут нарушать латентный период ВИЧ. В исследовании, опубликованном 17 сентября в PLOS Pathogens, сообщается о результатах клинического испытания ингибитора HDAC, который продемонстрировал потенциал в доклинических исследованиях, и даются ответы на открытые вопросы о потенциальном использовании этих препаратов в стратегиях по выведению ВИЧ из организма.
Оле Сёгаард из больницы Орхусского университета, Дания, и его коллеги разработали испытание для дальнейшего изучения потенциала HDACi как компонента обращения латентности в подходе «пин и убей» для очистки резервуаров ВИЧ. Они выбрали один HDACi, называемый ромидепсином, и исследовали клиническую безопасность препарата и его потенциал для изменения латентного периода ВИЧ у лиц, получающих долгосрочную антиретровирусную терапию (АРТ), а также его влияние на Т-клетки (более раннее исследование показало, что HDACi может отрицательно влиять на убийцу). Функция Т-лимфоцитов, таким образом нарушая выведение ВИЧ-инфицированных клеток иммунной системой).
В испытании участвовало шесть участников (все представители европеоидной расы) со средним возрастом 56 лет и средним временем приема АРТ 10 лет. Участники получали одну инфузию ромидепсина в неделю в течение трех недель подряд, после чего наблюдались в течение нескольких недель. Хотя все люди испытали некоторые побочные эффекты (или нежелательные явления), они, как правило, были легкими, и все участники прошли полный курс лечения.
Когда исследователи проанализировали образцы крови участников на разных этапах исследования, они обнаружили ожидаемый биохимический ответ на ингибирование HDAC после каждого введения препарата. Одновременно они увидели доказательства транскрипции ВИЧ – первого шага обращения латентности – у всех участников. А после второй инфузии РНК ВИЧ стала обнаруживаемой и поддающейся количественной оценке с помощью стандартных клинических анализов в плазме крови у пяти из шести участников. Поскольку предыдущие исследования не всегда демонстрировали увеличение РНК ВИЧ в плазме даже с использованием сверхчувствительных анализов, исследователи предполагают, что это "устанавливает новый ориентир для будущих испытаний, изучающих эффективность in vivo агентов, обращающих латентный период, которые будут использоваться в усилиях по искоренению ВИЧ".
Кроме того, ромидепсин не изменял пропорцию ВИЧ-специфических Т-клеток, не подавлял продукцию цитокинов Т-клетками и не индуцировал другие изменения, которые предполагают нарушение Т-клеточного ответа. Исследователи говорят, что это "критически важно для будущих испытаний, сочетающих HDACi с вмешательствами (e.грамм. терапевтическая вакцинация против ВИЧ), разработанная для усиления уничтожения латентно инфицированных клеток цитотоксическими Т-клетками".
"Настоящее исследование", они резюмируют, "продемонстрировали сильное изменение латентности in vivo с помощью одного лекарственного средства, что привело к увеличению РНК ВИЧ-1 в плазме, которая была легко определена количественно с помощью стандартных коммерческих анализов и не показала отрицательного воздействия на Т-клеточный иммунитет". Кроме того "Величина вирусной индукции в настоящем исследовании была больше, чем что-либо ранее сообщалось для любого агента, обращающего латентный период, испытанного на людях". Однако они также признают, что, как и в предыдущих исследованиях, их данные не дают ответа на вопрос, какая доля в общем пуле индуцибельных латентно инфицированных клеток была "выгнали из" задержка в участниках", и это "Несмотря на увеличение производства вирусов и сохранение функций Т-лимфоцитов, существенных изменений в размере резервуара ВИЧ не наблюдалось".
Тем не менее, исследователи считают, что их объединенные результаты "имеют важное значение для использования ромидепсина в качестве агента, обращающего латентный период, в многокомпонентной стратегии искоренения ВИЧ, когда этот препарат можно комбинировать с вмешательствами, направленными на усиление уничтожения латентно инфицированных клеток". Фактически, они упоминают об одном таком испытании, сочетающем ромидепсин с терапевтической вакцинацией против ВИЧ-1, которое в настоящее время проводится в том же учреждении, которое, как они надеются,, "прольет свет на механизмы, необходимые для эффективного очищения клеток, производящих вирусные частицы".