Было обнаружено, что иммунные клетки, созданные для поиска и атаки смертельного рака мозга, известного как глиобластома (GBM), имеют приемлемый профиль безопасности и успешно мигрируют в опухоли и проникают в них, сообщили исследователи из Пенсильванского университета в медицине и Гарвардского университета на ежегодном собрании AACR в 2016 году. (Реферат LB-083).
В исследовании фазы I тестировалась экспериментальная терапия химерного антигенного рецептора (CAR), приготовленная из собственных Т-клеток пациентов, созданных в специализированной лаборатории для нацеливания на опухолеспецифический белок, известный как EGFRvIII, который обнаруживается примерно в 30 процентах опухолей пациентов с GBM. В отличие от других CAR-терапий, которые также нацелены на некоторые здоровые клетки, EGFRvIII обнаруживается только в опухолевой ткани, что, по мнению руководителей исследования, сведет к минимуму побочные эффекты новой терапии.
Результаты девяти пациентов, пролеченных до сих пор в рамках исследования, под руководством Дональда М. О’Рурк, доктор медицины, доцент кафедры нейрохирургии в Медицинской школе Перельмана при Университете Пенсильвании, был представлен Марселой Маус, доктором медицины, бывшим преподавателем Пенсильванского университета, а теперь директором отдела клеточной иммунотерапии в Массачусетсе. Больничный онкологический центр и доцент медицины Гарвардской медицинской школы.
Было обнаружено, что терапия CAR имеет приемлемый профиль безопасности для всех пациентов, без клинических или лабораторных признаков синдрома системного высвобождения цитокинов, потенциально серьезной токсичности, которая наблюдалась в других исследованиях CAR. У одного пациента случился припадок (бессудорожный эпилептический статус); однако его успешно лечили противоэпилептическими препаратами. У всех пациентов наблюдалось значительное увеличение количества клеток CART-EGFRvIII в крови между 7 и 10 днями после инфузии. Кроме того, патологическая оценка опухолей, хирургически удаленных у пяти пациентов в период от 6 до 120 дней после инфузии, выявила очаговые области, которые показали инфильтрацию как CAR-положительных, так и CAR-отрицательных Т-клеток с признаками активации, сообщили исследователи.
"Один из основных вопросов в области терапии Т-клетками: можем ли мы сделать это при солидных опухолях??" Маус сказал. "Барьеры для CAR Т-клеток в солидных опухолях определяют цели с приемлемыми профилями безопасности, доказывая, что Т-клетки могут выходить из крови и что они могут успешно воздействовать на опухолевые клетки, экспрессирующие антиген, не будучи отключенными окружающей средой опухоли.
"Здесь мы продемонстрировали, что нацеливание на EGFRvIII имеет приемлемый профиль безопасности, что CAR Т-клетки действительно находят свой путь и проникают в опухоль – даже пересекая гематоэнцефалический барьер – и способны устранить мишень."
Новое исследование родилось в результате междисциплинарного сотрудничества: нейрохирурги, нейроонкологи, невропатологи, иммунологи и специалисты по трансфузиологии сыграли ключевую роль в разработке исследовательской терапии. Penn – первое учреждение, открывшее испытание с использованием этого типа CAR-Т-клеточной терапии для лечения глиобластомы, а в Калифорнийском университете в Сан-Франциско открыт второй исследовательский центр.
В фазу I испытания войдут в общей сложности 12 взрослых пациентов, опухоли которых экспрессируют EGFRvIII.
После удаления части Т-клеток каждого пациента посредством процесса афереза, аналогичного диализу, клетки конструируют с использованием вирусного вектора, который программирует их на поиск раковых клеток, экспрессирующих EGFRvIII. Затем новые клетки вливаются обратно в тела пациента, где сигнальный домен, встроенный в CAR, способствует быстрому росту этих клеток, создавая армию клеток, убивающих опухоль, которые, как было показано в исследованиях пациентов с раком крови, сохраняются в тело. Исследователи полагают, что клетки могут служить вакциноподобной защитой от рецидива опухоли.
Ежегодно более чем у 22000 американцев диагностируется ГБМ. Пациенты, опухоли которых экспрессируют мутацию EGFRvIII, имеют тенденцию к более агрессивному раку: их опухоли с меньшей вероятностью поддаются стандартному лечению.
"Теперь нам нужно посмотреть на следующей группе пациентов, сможем ли мы усилить эффекты инфильтрации CAR в мозг и определить оптимальное время и комбинацию этой терапии с другими общепринятыми методами лечения," О’Рурк сказал. "Таким образом, мы полагаем, что эта высоко персонализированная Т-клеточная терапия начнет демонстрировать воспроизводимую клиническую эффективность у всех пациентов, содержащих EGFRvIII-позитивные GBM."