Исследование, проведенное учеными из Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего, может привести к способу предотвращения прогрессирования или индукции регресса повреждения легких, которое возникает в результате использования противоракового химиотерапевтического препарата блеомицина. Легочный фиброз, вызванный этим препаратом, а также идиопатический легочный фиброз (IPF) по неизвестным причинам поражают почти пять миллионов человек во всем мире. Нет данных о терапии, улучшающей здоровье или выживаемость пациентов.
Их исследования показывают, что путь фосфорилирования RSK-C / EBP-Beta может способствовать развитию повреждения легких и фиброза, и что блокирование этого фосфорилирования – регуляторного механизма, в котором белки и рецепторы включаются или выключаются, – улучшает состояние блеомицина. индуцированный фиброз легких у мышей. Исследование появится в Интернете 5 октября в Proceedings of the Library of Science (PloS ONE).
Блеомицин – распространенный химиотерапевтический препарат, используемый для лечения многих форм рака, по словам авторов исследования Мартины Бак, доктора философии, доцента медицины, и Марио Хойкьера, доктора медицины, профессора медицины, исследователей из онкологического центра Калифорнийского университета в Сан-Диего Мур и VA. Система здравоохранения Сан-Диего. "К сожалению, использование блеомицина имеет повреждающие побочные эффекты, включая фиброз легких. Мы надеемся, что это открытие поможет остановить такое повреждение легких, чтобы больные раком лучше переносили эту химиотерапию," сказал Бак.
Последующий молекулярный механизм, который вызывает индуцированный блеомицином фиброз легких, оставался неизвестным. Ученые намеревались идентифицировать конкретную передачу сигналов с участием одной аминокислоты в определенном домене одного белка, которая может быть заблокирована на половине прогрессирования такого повреждения, чтобы разработать эффективные целевые терапевтические средства.
Они обнаружили, что блокирование RSK фосфорилирования связывающего белка, называемого C / EBP-Beta, на макромолекуле RSK Thr217 либо с помощью одноточечной мутации, либо с помощью блокирующего пептида, улучшало прогрессирование повреждения легких и фиброза, индуцированного блеомицином у мышей.
"Мы предположили, что этот путь имеет решающее значение, учитывая сходство между фиброгенезом печени и легких. RSK играет важную роль как в воспалительной функции макрофагов, так и в выживании активированных миофибробластов печени – клеток, которые способствуют поддержанию и метаболизму тканей," сказал Бак. "Поэтому мы предположили, что аналогичный сигнальный механизм также отвечает за повреждение легких и фиброз."
Идентифицировав пептид, который останавливает этот процесс, исследователи смогли изолировать небольшой фрагмент важного регуляторного белка, C / EBP Beta, ответственного за фиброз, тем самым остановив фосфорилирование. "По сути, белок киназы зависает, снова и снова безуспешно пытаясь «включить» рост волокон," Бак добавлен.
Кроме того, фосфорилирование человеческого C / EBP-Beta индуцировалось в фибробластах легких человека в культуре и in situ в легких пациентов с тяжелым фиброзом легких, но не в контрольных легких, что позволяет предположить, что этот сигнальный путь также может иметь отношение к повреждению легких человека. и фиброз.
Исследователи добавляют, что пока преждевременно оценивать, обеспечит ли этот путь эффективную терапевтическую мишень. Однако блокирование прогрессирования фиброза легких может снизить потребность в трансплантации легких, поскольку IPF является основным показанием для трансплантации легких во всем мире.