Клетки Natural Killer (NK), лимфоциты врожденной иммунной системы с сильной цитотоксической активностью, играют важную роль в иммунном ответе против опухолей. Однако опухолевые клетки могут обойти эту иммунную защиту, создавая окружающую микросреду, которая предотвращает инфильтрацию NK-клеток и, таким образом, способствует выживанию и росту опухоли. Изучая меланому, очень злокачественную форму рака кожи, исследовательская группа доктора Бассама Джанджи из Люксембургского института здоровья (LIH) обнаружила механизм, с помощью которого иммунодепрессивная среда может быть переключена на иммунодепрессивную. Они обнаружили, что если аутофагия – процесс внутриклеточной рециркуляции – блокируется в опухолевых клетках, они производят цитокины, которые привлекают NK-клетки. Массивное привлечение NK-клеток позволяет убивать раковые клетки и сокращать опухоли.
Ученые опубликовали свои выводы в открытом доступе в октябрьском номере известного научного журнала Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Критическим признаком злокачественного прогрессирования опухолей является уклонение и подавление иммунной системы. Это происходит за счет способности опухолевых клеток к развитию иммуносупрессивного микроокружения, не позволяющего цитотоксическим иммунным клеткам, таким как NK-клетки, проникать в опухоли и убивать раковые клетки. Следовательно, ключевой задачей в области противораковой иммунотерапии является разработка стратегий, способных направлять цитотоксические иммунные клетки в ложе опухоли.
Уже несколько лет хорошо известно, что рост опухоли можно уменьшить, подавив аутофагию в раковых клетках. Хотя считается, что блокада аутофагии делает опухоли более чувствительными к химиотерапии, ее влияние на противоопухолевый иммунитет до конца не изучено. Аутофагия может быть заблокирована в опухолевых клетках и моделях мышей фармакологически и генетически, последнее – путем ингибирования экспрессии генов, участвующих в инициации аутофагии, например, BECN1, кодирующего белок Beclin-1.
Целенаправленное воздействие аутофагии на NK-клетки
Исследовательская группа доктора Бассама Джанджи из Лаборатории экспериментальных исследований рака отделения онкологии Института здравоохранения Великобритании специализируется на изучении микросреды опухоли при различных типах солидных опухолей, включая рак кожи. В своем недавно опубликованном исследовании исследователи стремились изучить влияние блокировки аутофагии на инфильтрацию NK-клеток в меланоме.
Они обнаружили, что, когда процесс аутофагии блокируется в опухолевых клетках путем ингибирования экспрессии BECN1, большое количество функциональных NK-клеток инфильтрируется в опухоль. Это привело к значительному уменьшению размера опухоли. Исследовательская группа обнаружила, что опухолевые клетки с дефектом аутофагии продуцируют повышенное количество CCL5, небольшого цитокина с хемотаксическими свойствами, способного привлекать NK-клетки в ложе опухоли. Когда CCL5 истощается, инфильтрация NK-клеток и последующая регрессия объема опухоли больше не наблюдаются, что подтверждает решающую роль CCL5 в продвижении NK-клеток в опухоли с дефектом аутофагии. Исследователи также выяснили, что повышенное производство CCL5 в отсутствие аутофагии связано с активацией киназы JNK и фактора транскрипции c-Jun.
Используя биопсию опухоли у пациентов с меланомой, исследователи смогли показать, что существует положительная корреляция между производством CCL5 и инфильтрацией NK-клеток. Чем больше вырабатывается CCL5, тем более сильные опухоли инфильтрируются NK-клетками. Также было обнаружено, что высокий уровень продукции CCL5 положительно влияет на выживаемость пациентов с меланомой.
Направление NK-клеток в опухоль
Это первый случай, когда может быть установлена механистическая связь между аутофагией и рекрутированием NK-клеток. Доктор Джанджи видит в открытии высокий терапевтический потенциал. "Нацеливание на аутофагию в опухолевых клетках – многообещающая стратегия усиления иммунной системы в борьбе с раком", он утверждает. "Наше исследование обеспечивает передовой прогресс в области иммунотерапии рака и может проложить путь к более эффективной иммунотерапии на основе NK-клеток. Теперь мы знаем, как мы можем переключить иммунодепрессивную среду опухоли на иммунодепрессивную, что позволит активировать действие NK-клеток. NK-клетки обладают сильным противоопухолевым потенциалом, но его можно использовать только в том случае, если клетки эффективно направляются к опухоли. "
В настоящее время исследователи планируют рассмотреть влияние нацеливания на аутофагию как с клинической, так и с фармакологической точки зрения на иммунный ландшафт меланомы путем фенотипирования других иммунных клеток в микроокружении меланомной опухоли. Конечная цель исследовательской группы доктора Джанджи – предоставить доказательство концепции, что нацеливание на аутофагию может повысить эффективность существующих иммунотерапевтических методов, особенно тех, которые основаны на блокаде иммунных контрольных точек.