С 1994 года многие тысячи женщин с раком груди из семей, серьезно пострадавших от этого заболевания, прошли тестирование на наследственные мутации в BRCA1 и BRCA2. Подавляющему большинству этих пациентов сказали, что их генные последовательности в норме.
С развитием современных инструментов секвенирования геномики, открытием дополнительных генов, связанных с раком груди, и изменением юридического статуса генетического тестирования на BRCA1 и BRCA2, теперь можно определить, как часто семьи в этих обстоятельствах действительно переносят рак. предрасполагающие мутации в BRCA1, BRCA2 или другом гене, участвующем в раке груди, несмотря на результаты их предыдущих генетических тестов.
Этой проблемой решила Мэри-Клэр Кинг, доктор философии.D., Американское онкологическое общество, профессор медицины и геномных наук, и Томас Уолш, доктор философии.D., Адъюнкт-профессор медицинской генетики Вашингтонского университета в Сиэтле. Они провели полное геномное секвенирование всех генов, вовлеченных в рак груди, на образцах ДНК пациентов с раком груди, у которых были нормальные результаты коммерческих тестов BRCA1 и BRCA2. Коммерческое тестирование проводилось потому, что пациенты имели тяжелый семейный анамнез рака груди, определяемый как семья с тремя или более родственниками, страдающими от рака груди или яичников.
Результаты были представлены сегодня, окт. 24, доктор. Уолш на встрече Американского общества генетики человека в Бостоне, 2013 г.
Исследователи обнаружили, что более 25 процентов индексных пациентов с нормальными результатами коммерческого тестирования BRCA1 и BRCA2, но с семьями, серьезно пострадавшими от рака груди, могут быть решены путем секвенирования всех генов, которые, как известно, участвуют в раке груди.
Секвенирование проводилось с использованием BROCA, общедоступного подхода к целевому захвату и геномному секвенированию, который был разработан и утвержден Drs. Уолш и Кинг в 2010 году. BROCA обнаруживает все замены, вставки и делеции отдельных оснований, а также варианты числа копий во всех 24 генах, участвующих в развитии рака груди.
Исследователи использовали BROCA для тестирования 2285 членов 743 семей, по крайней мере, трех родственников с раком груди или яичников. В каждой из этих семей была по крайней мере одна женщина с раком груди, получившая нормальные результаты полного коммерческого генетического тестирования на BRCA1 и BRCA2. Коммерческие тесты были основаны как на секвенировании по Сэнгеру, так и на дополнительном тестировании на большие геномные перестройки в обоих генах.
Из 743 семей 26% (191) были разрешены с помощью BROCA. Было обнаружено, что 191 разрешенная семья содержит 149 различных наследуемых повреждающих мутаций в 18 различных генах.
Из 191 разрешенной семьи 35% (66) несли наследственные повреждающие мутации в BRCA1 или BRCA2, которые не были обнаружены коммерческим секвенированием. Ученые объяснили, что мутации BRCA не были обнаружены коммерческими испытаниями по одной из двух причин. В некоторых семьях у пациентки, прошедшей тестирование, были нормальные последовательности BRCA1 и BRCA2, но ее родственники с раком груди несли мутацию в одном из этих генов. В других семьях как у пациентки, которая проходила тестирование, так и у ее родственников была мутация BRCA1 или BRCA2, тип которой не выявлен в ходе коммерческого тестирования.
В остальных семьях, разрешенных с помощью BROCA, 65% (125) несли наследственные повреждающие мутации в генах, отличных от BRCA1 или BRCA2, которые также были связаны с раком груди. Исследователи обнаружили, что 18 различных генов содержали предрасполагающие к раку мутации в этих 125 семьях, но каждый пострадавший человек нес мутацию только в одном гене.
Носители мутаций в некоторых генах имели значительно повышенный риск рака яичников у женщин и повышенный риск рака груди как у мужчин, так и у женщин.
Комплексное тестирование быстро становится все более распространенным. "Важно более точно определить риски, связанные с повреждающими мутациями в каждом из этих генов, чтобы наиболее эффективно включить их в клиническую практику," Доктор. Уолш сказал.
Эти оценки лучше всего проводить путем обмена данными между всеми центрами, которые проводят генетическое тестирование на риск рака груди и яичников, – сказал д-р. король.
Название аннотации ASHG: "Более 25% семей рака молочной железы с результатами дикого типа в результате коммерческого генетического тестирования BRCA1 и BRCA2 разрешены путем секвенирования BROCA всех известных генов рака молочной железы."