Иммунотерапия – новая и многообещающая форма лечения рака. Однако у многих пациентов опухоли рецидивируют после иммунотерапии. В последнем выпуске журнала экспериментальной медицины члены исследовательской группы из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) Ассоциации Гельмгольца, Берлинского института здоровья (BIH) и Charité – Universitätsmedizin Berlin объясняют, почему некоторые опухоли рецидивируют и как это можно предотвратить. Полученные данные помогут выбрать подходящие мишени для иммунотерапии.
Одной из форм иммунотерапии рака является генная терапия Т-клеточными рецепторами. Он включает в себя удаление Т-клеток (тип иммунных клеток) из крови и их изменение в пробирке, чтобы они могли нацеливаться на раковые клетки. Затем клетки повторно вводятся в кровоток пациента, где они находят и уничтожают опухолевые клетки. В клинических испытаниях эта процедура доказала свою эффективность при некоторых типах рака, но часто было обнаружено, что новые опухоли рецидивировали после лечения.
"Опухоли не распознаются Т-клетками," объясняет биолог доктор. Ана Текстор. Постдок-исследователь в команде проф. Томас Бланкенштейн из MDC и Charité является ведущим автором настоящего исследования. "Мы хотим узнать, как снизить частоту рецидивов рака после лечения," говорит доктор. Textor.
Т-клетки убивают клетки, несущие на своей поверхности определенные молекулы
Чтобы добиться этого, Textor сосредоточился на конкретной молекуле на поверхности клетки, эпитопе. Эпитопы лежат в основе иммунного ответа. Они вырабатываются внутри клетки специализированными ферментами, которые расщепляют и обрезают белки на короткие фрагменты и отправляют их на поверхность клетки в виде эпитопов.При раке белки патологически изменяются посредством мутации; они тоже появляются на поверхности клетки, в данном случае как "неоэпитопы."Клетка с неоэпитопом может быть распознана Т-клетками, которые затем разрушают клетку.
Некоторые эпитопы ускользают от модифицированных Т-клеток
Успешная генная терапия рецепторов Т-клеток включает обучение Т-клеток с помощью подходящего неоэпитопа. Т-клетки модифицируются для распознавания неоэпитопа и, таким образом, распознавания и уничтожения опухоли.
В своих экспериментах исследователи обучили два разных типа Т-клеток, каждый из которых распознал один из двух эпитопов, характерных для опухолей. Один из типов Т-клеток навсегда разрушил опухоль на модели мышей. После лечения другим типом Т-клеток начальная регрессия опухоли сменилась рецидивом.
Эпитопы продуцируются в клетке по-разному
Исследователи обнаружили, что когда опухоль рецидивировала, эпитопы больше не присутствовали на поверхности клетки в достаточном количестве.Это произошло потому, что эпитопы в этих раковых клетках больше не были правильно урезаны ферментативно – в данном случае ферментом ERAAP.ERAAP не активируется должным образом до тех пор, пока клетка не будет стимулирована сигнальной молекулой гамма-интерферона.Однако опухолевые клетки были нечувствительны к гамма-интерферону и больше не могли распознаваться Т-клетками, потому что они больше не производили эпитоп.
Напротив, эпитопы на клетках успешно пролеченной опухоли не требовали обработки ERAAP и, следовательно, также не зависели от стимуляции интерфероном гамма.
Таким образом, новые результаты представляют собой важный шаг на пути к более успешному применению генной терапии Т-клеточных рецепторов, как объясняет Textor: "Следовательно, эпитопы, которые не нуждаются в процессинге ферментом ERAAP, вероятно, будут лучшим выбором для иммунотерапии."