Согласно исследованию Института Вистар, возраст пациента коррелирует с ответом на иммунотерапию при меланоме, и истощение регуляторных Т-клеток у молодых пациентов может иметь терапевтический потенциал для усиления ответа у более молодых пациентов. Результаты исследования опубликованы в Интернете в журнале Clinical Cancer Research.
Терапия блокадой иммунных контрольных точек была недавно одобрена для лечения меланомы на основании ее способности обеспечивать надежный контроль над заболеванием. Не все пациенты получают пользу от этого терапевтического подхода, и у некоторых респондентов в конечном итоге развивается резистентность, что подчеркивает необходимость в биомаркерах, которые могли бы помочь предсказать пользу пациента и определить терапевтический выбор.
"Мы показали, что характеристики микросреды стареющей опухоли у пожилых пациентов способствуют устойчивости к таргетной терапии меланомы, подчеркивая важность учета возраста пациента при прогнозировании ответа на терапию," сказал Ашани Вираратна, доктор философии.D., Ира Бринд Адъюнкт-профессор и руководитель программы иммунологии, микросреды и метастазов в Wistar и автор статьи.
Основываясь на этом соображении, Вираратна и его сотрудники приступили к анализу влияния возраста на реакцию на иммунотерапию. "Сначала мы были удивлены, обнаружив, что пожилые пациенты лучше справляются с терапией блокадой иммунных контрольных точек," она добавила.
Исследователи проанализировали многонациональную, мультиинституциональную когорту из почти 500 пациентов с меланомой, получавших пембролизумаб, контрольную точку антипрограммированной терапии рецептора клеточной смерти-1 (PD1). Они наблюдали значительную разницу в ответе на лечение по возрасту, в частности, у пожилых пациентов была снижена вероятность прогрессирования заболевания после терапии, независимо от пола и предшествующего лечения с помощью таргетной терапии.
Это наблюдение было подтверждено на мышиных моделях меланомы. Фактически, генетически идентичные опухоли больше реагировали на лечение анти-PD1 при трансплантации у старых мышей, чем у молодых мышей, что позволяет предположить, что разница приписывается среде, в которой развивается опухоль.
Исследователи проанализировали состав иммунных клеток старой и молодой микросреды опухоли как в тканях, полученных от пациентов, так и на моделях мышей, и обнаружили значительное снижение инфильтрации опухолью регуляторных Т-клеток (Treg) с возрастом. Эти клетки, характеризующиеся экспрессией маркера FOXP3, подавляют противоопухолевый иммунный ответ и снижают ответ на противоопухолевую иммунотерапию. Параллельно со снижением процента Treg-клеток, пожилой возраст коррелировал с повышенным присутствием киллерных CD8 T-клеток, которые являются основными эффекторами в ответе на терапию блокадой иммунных контрольных точек.
Основываясь на этих наблюдениях, исследователи истощили Treg-клетки в модели молодых мышей, направив на них антитело против CD25, которое преимущественно экспрессируется на высоких уровнях на Treg-клетках. Комбинирование лечения анти-PD1 и анти-CD25 было значительно более эффективным, чем лечение одним анти-PD1, и они получили показатели ответа, аналогичные тем, которые наблюдались у старых мышей, что позволяет предположить, что преодоление иммунного подавления, наблюдаемого в молодой микросреде, помогает восстановить чувствительность к иммунотерапии.
"Наше исследование показывает, что возраст является важным фактором, который следует учитывать при назначении иммунотерапии пациентам с меланомой," добавлен Weeraratna. "Комбинированный подход к истощению иммуносупрессивных клеток в сочетании с терапией блокадой контрольных точек может принести пользу более молодым пациентам, хотя потребуются дальнейшие исследования для более широкой оценки потенциальной иммунной токсичности этого подхода."