Обширное геномное исследование нейробластомы детского рака подчеркивает проблемы в лечении наиболее агрессивных форм этого заболевания. Вопреки ожиданиям, ученые обнаружили относительно мало повторяющихся мутаций генов – мутаций, которые могут указывать на новые цели для лечения нейробластомы. Вместо этого, говорят исследователи, теперь они переориентировались на то, как опухоли нейробластомы развиваются в ответ на лекарства и другие факторы.
"Это исследование подчеркивает тот факт, что опухолевые клетки часто быстро меняются с течением времени, поэтому более эффективные методы лечения этого агрессивного рака должны учитывать динамический характер нейробластомы," сказал руководитель исследования Джон М. Марис, М.D., директор Центра исследований детского рака Детской больницы Филадельфии (CHOP).
Нейробластома поражает периферическую нервную систему и обычно проявляется в виде солидной опухоли в груди или животе маленького ребенка. Он составляет 7 процентов всех онкологических заболеваний у детей, но вызывает от 10 до 15 процентов всех смертей, связанных с раком у детей. Нейробластома, как известно, сложная, с большим количеством изменений генов, которые могут вызвать заболевание.
Марис возглавил многоцентровое исследовательское сотрудничество, инициативу TARGET (Терапевтически применимые исследования для создания эффективных методов лечения), которая опубликовала свои результаты сегодня в журнале Nature Genetics. В этом крупнейшем геномном исследовании детского рака была проанализирована ДНК 240 детей с нейробластомами высокого риска. Используя комбинацию секвенирования всего экзома, всего генома и транскриптома, в исследовании сравнивали ДНК опухолей с ДНК нормальных клеток тех же пациентов.
Исследователи из CHOP и других центров ранее обнаружили мутации, вызывающие нейробластому, например, в гене ALK. В подгруппе пациентов, несущих эту мутацию, онкологи могут предложить эффективное лечение, адаптированное к их генетическому профилю.
"Несколько лет назад мы думали, что сможем секвенировать геномы отдельных пациентов с нейробластомой, обнаружить их специфические мутации, вызывающие рак, а затем выбрать лечение из меню," сказал Марис. Исследователи-онкологи разработали исследование TARGET для проведения геномного анализа большой когорты пациентов с нейробластомой высокого риска с целью наметить ограниченное количество стратегий лечения. Такой подход станет значительным шагом вперед в персонализации терапии нейробластомы.
Однако, хотя исследователи подтвердили, что примерно у 10 процентов пациентов с нейробластомой в исследовании были мутации ALK, и обнаружили, что несколько других генных мутаций приходятся на долю однозначных процентов, было относительно мало повторяющихся мутаций в соматических (не зародышевых линиях). клетки. "Относительная редкость повторяющихся мутаций ставит под сомнение концепцию, согласно которой мишени, подверженные воздействию лекарств, могут быть определены у каждого пациента только путем секвенирования ДНК," написали авторы.
В отсутствие часто изменяемых онкогенов, которые вызывают нейробластомы высокого риска, авторы пришли к выводу, что большинство таких случаев могут быть результатом других изменений: редких мутаций зародышевой линии, вариаций числа копий и эпигенетических модификаций во время эволюции опухоли.
"Персонализированная медицина сложнее, чем мы надеялись," сказал Марис. "Хотя есть успехи, такие как успехи в лечении пациентов, чьи опухоли содержат мутации ALK, это исследование подразумевает, что мы должны совершенно иначе думать о том, как мы будем использовать геномику для определения лечения." Марис добавил, что исследователям нейробластомы, возможно, придется обратиться к функциональной геномике, изучая, какие опухоли будут или не будут реагировать на лечение, а также выйти за рамки статической картины раковой клетки с фиксированным генетическим содержанием и разработать меры для борьбы с динамической опухолью. клетки, которые развиваются в процессе развития нервной системы.