Метастазирование рака требует, чтобы опухолевые клетки приобрели свойства, которые позволяют им ускользать из первичного очага опухоли, перемещаться в отдаленное место в организме и формировать вторичные опухоли. Но сначала передовая группа молекул, произведенных первичной опухолью, запускает серию событий, которые создают сеть питающих кровеносных сосудов для прибытия первичных опухолевых клеток для создания магазина.
При раке легких в формировании этой ниши, вероятно, участвуют иммунные клетки и умеренные уровни VEGF и других молекул, которые способствуют образованию новых кровеносных сосудов или ангиогенезу. Но мало что известно о том, как локальные выстилки, или эндотелиальные, клетки активируются в нише.
Сандра Райом, доктор философии, доцент кафедры биологии рака Медицинской школы Перельмана Университета Пенсильвании, и ее коллеги обнаружили, что сигнальный белок кальциневрин активирует другую молекулу, Ang-2, которая способствует необходимому ангиогенезу. Гиперактивация кальциневрина у генетически измененных мышей, у которых отсутствует ингибитор передачи сигналов кальциневрина, приводит к увеличению метастазов в легких. И наоборот, ингибирование кальциневрина или Ang-2 блокировало метастазы в легочных клетках мышей. Результаты опубликованы на этой неделе в Cell Reports.
Полученные данные могут помочь пролить свет на основы распространенных паттернов метастазов рака, таких как тенденция рака простаты к распространению на кости или меланомы в мозг.
"Мы продемонстрировали, что путь кальциневрина активируется специфически в эндотелии легких до обнаружения опухолевых клеток, которые преимущественно и спонтанно метастазируют в легкие, из нашей экспериментальной модели опухолей на боках у мышей," говорит Райом.
Кроме того, повышенные уровни VEGF именно в легких, а не в микроокружении других органов, запускают пороговое количество передачи сигналов кальциневрина, которое активирует ген Ang2 в эндотелиальных клетках легких. Более того, они показали, что сверхэкспрессия рецептора Ang-2 предотвращает активацию эндотелия легких и ингибирует метастазы в легких на их моделях мышей.
"Наши исследования дают представление о механизмах, лежащих в основе ангиогенеза в дометастатической нише, и предлагают новые мишени для метастазов в легких," она говорит.
Поскольку кальциневрин действует на пути, которые создают участки метастазирования вдали от участков первичной опухоли, он может быть потенциальной мишенью для будущих методов лечения рака; однако он также активен в иммунной системе. Фактически, кальциневрин ингибируется циклоспорином, который используется для борьбы с отторжением трансплантата, поэтому использование этих типов лекарств будет сложно при раке, если они не могут быть нацелены конкретно на эндотелиальные клетки.
Текущие исследования в лаборатории Ryeom изучают, важен ли кальциневрин для метастазов в другие органы или этот путь специфичен для метастазов в легких.