Впервые были выявлены генетические вариации, связанные с возникновением пищевода Барретта (ПБ), предракового состояния нижнего конца пищевода. Обнаружение вариаций областей на двух хромосомах позволяет разработать скрининговые тесты для людей с высоким риском развития заболевания.
Хотя в течение некоторого времени считалось, что могут быть генетические причины БЭ, а также факторы окружающей среды, такие как употребление алкоголя и употребление жирной пищи, до сих пор исследователи не обнаружили никаких генетических вариаций, связанных с этим заболеванием.
Теперь многонациональная группа исследователей под руководством профессора Януша Янковского из Института клеточных и молекулярных наук Близард при Королеве Марии Лондонского университета (Великобритания) определила генетические вариации на хромосоме 6p21 и на хромосоме 16q24. Их исследование опубликовано сегодня в журнале Nature Genetics.
БЭ – состояние, при котором аномальные изменения происходят в клетках, выстилающих нижний конец пищевода. Обычно это вызвано кислотным рефлюксом, и заболеваемость увеличивалась за последние несколько лет, при этом у 10-20% пациентов с кислотным рефлюксом развивается БЭ. Он может прогрессировать до дисплазии Барретта, когда клетки становятся предраковыми, а затем может перерасти в аденокарциному пищевода (рак). Пятилетняя выживаемость после диагностики аденокарциномы составляет менее 15 процентов, поэтому важно выявлять и лечить заболевания, пока они все еще находятся на ранних стадиях.
Профессор Янковски и его коллеги из более чем 100 центров в Великобритании и еще 20 центров по всему миру провели полногеномный анализ, в ходе которого они проанализировали 660 000 генетических вариаций у 1800 пациентов с БЭ и протестировали основные 200 000 генетических вариаций у другой группы из 1105 пациентов. , сравнивая их с большими группами людей (всего более 5000), выступающими в качестве контрольных, у которых не было BE. Во время этого процесса они идентифицировали вариации в последовательности отдельных нуклеотидов – молекул A, T, C или G, составляющих ДНК – в двух хромосомах. Затем они протестировали эти два однонуклеотидных полиморфизма (SNP) еще на 4500 пациентах.
"После этих стадий два SNP на хромосомах 6p21 и 16q24 продемонстрировали убедительные доказательства того, что они были связаны с развитием пищевода Барретта," сказал профессор Янковский. "Это первый раз, когда показана генетическая связь. Наши результаты обеспечивают основу для генетического скрининга 30 процентов западного населения, страдающего кислотным рефлюксом, чтобы увидеть, у каких из них 10-20 процентов – три процента населения в целом – будут развиваться БЭ. Эти генетические вариации также лягут в основу разработки новых мишеней для терапии.
"Учитывая, что БЭ, как известно, является предшественником рака пищевода, вполне возможно, что эти генетические вариации также могут быть факторами риска развития рака и могут дать нам подсказки относительно задействованных биологических механизмов."
Исследователи обнаружили, что одна из генетических вариаций была близка к гену FOXF1, который, как известно, участвует в развитии желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок и кишечник), а другой – к основному комплексу гистосовместимости (MHC). область, где есть гены, связанные с иммунной системой, воспалением и обонянием.
"Наши результаты предоставляют прямые доказательства генетической причины пищевода Барретта," сказал профессор Янковский. "Хотя еще не совсем ясно, какие роли играют основные гены, расположение одного из SNP рядом с геном FOXF1 предполагает, что в желудке и пищеводе могут быть структурные факторы, которые предрасполагают человека к развитию этого состояния. Это согласуется с доказательствами того, что структурный дефицит, а именно грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, как известно, тесно связан с БЭ. Мы также нашли доказательства того, что SNP, которые, как известно, связаны с увеличением массы тела, также демонстрируют вероятную связь с БЭ; это говорит о том, что генетические эффекты могут частично подкреплять эпидемиологическое наблюдение, что ожирение является фактором риска БЭ."
Он продолжил: "У человека область MHC находится на хромосоме 6 и состоит из 150 генов, из которых не менее 50 процентов выполняют функции иммунитета, аутоиммунных реакций или наблюдения. Обнаружение гена здесь говорит о том, что иммунная система не находится под контролем и у пациентов с БЭ работает чрезмерно. Это говорит о том, что его можно контролировать с помощью противовоспалительных средств."
Исследователи планируют протестировать еще 10000 пациентов, чтобы воспроизвести эти результаты и посмотреть, смогут ли они найти какие-либо другие гены, которые могут предсказать, у кого будет развиваться БЭ.
"Теперь мы знаем, что БЭ может передаваться по наследству, как болезнь Крона или целиакия. Мы показали, что вполне вероятно, что контроль организма над воспалением и тонкие изменения механизмов восстановления определяют предрасположенность к заболеванию. Наши результаты позволяют проверять людей, чтобы предсказать, у кого разовьется БЭ, и позволяют нам разрабатывать новые лекарства для лечения этого состояния. Учитывая, что рефлюкс-эзофагит является самым распространенным заболеванием среди взрослого населения Запада, которым страдает каждый третий человек, эти открытия имеют огромное потенциальное влияние," заключил профессор Янковский.
БЭ встречается примерно у двух процентов населения, с самым высоким риском среди мужчин старше 50 лет в развитых странах. Риск развития аденокарциномы пищевода у людей с БЭ оценивается примерно в 0.4-1% в год. Рак пищевода занимает восьмое место в мире по распространенности рака, ежегодно диагностируется около 482 000 новых случаев и около 406 500 смертей.