Лимфома Беркитта – это злокачественная быстрорастущая опухоль, которая возникает из подтипа белых кровяных телец, называемых В-лимфоцитами иммунной системы, и часто поражает внутренние органы и центральную нервную систему. Теперь доктор. Сандрин Сандер и профессор Клаус Раевски из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка (MDC) Берлин-Бух определили ключевой элемент, который превращает иммунные клетки в клетки злокачественной лимфомы. Они разработали мышиную модель, которая очень похожа на лимфому Беркитта у человека и может помочь проверить новые стратегии лечения (раковые клетки).
Лимфома Беркитта обычно развивается в детстве и чаще всего встречается в экваториальной Африке и Южной Америке. Эта опухоль происходит из зародышевых центров лимфоидных органов (пейеровы пятна в тонкой кишке, лимфатических узлах и селезенке). Реакция зародышевого центра инициируется зрелыми В-клетками при обнаружении чужеродного вещества (антигена). Эти В-клетки модифицируют свою ДНК в ходе реакции, что в конечном итоге приводит к высокоспецифичному ответу антител против антигена.
Рецептор В-клеток (BCR), антитело, представленное на поверхности зрелых В-клеток, играет решающую роль в реакции зародышевого центра. Чтобы оптимально распознать соответствующий антиген и инициировать соответствующий иммунный ответ, сегменты ДНК, кодирующие антитело, необходимо модифицировать и переставлять. Несмотря на то, что процессы являются сложными, происходят разрывы ДНК, а механизмы восстановления, подверженные ошибкам, могут приводить к генетическим мутациям, связанным с развитием рака.
Хорошо известно, что при лимфоме Беркитта ошибки в репарации разрывов ДНК приводят к транслокации онкогена c-MYC. Этот ген регулирует деление клеток, поэтому его экспрессия строго контролируется в нормальных клетках. Транслокация c-MYC приводит к его нарушению регуляции, и пораженные клетки делятся неконтролируемым образом. Однако сверхэкспрессия c-MYC также приводит к массовой гибели клеток. Следовательно, дерегуляция c-MYC сама по себе неспособна преобразовать нормальные клетки в раковые. При лимфоме Беркитта индукция апоптоза повышенной экспрессии c-MYC должна преодолеваться дополнительными мутациями, предотвращающими гибель клеток.
Недавно профессор Раевски и его коллеги показали, что фермент PI3K имеет решающее значение для выживания зрелых В-клеток. Он активирует сигнальный путь, который регулирует рост клеток и противодействует запрограммированной гибели клеток. На основании этих выводов д-р. Сандер и профессор Раевски исследовали взаимодействие c-MYC и PI3K в онкогенезе у мышей в своем настоящем исследовании. Они продемонстрировали, что PI3K является ключевым элементом в развитии лимфомы Беркитта, который позволяет c-MYC превращать лимфоциты B зародышевого центра в клетки лимфомы, которые непрерывно делятся и избегают апоптоза.
Однако не каждая B-клетка, коэкспрессирующая c-MYC и PI3K, трансформируется в клетку лимфомы, поэтому исследователи заподозрили дополнительные генетические мутации, которые могут играть роль в лимфомагенезе Беркитта. Действительно, они смогли идентифицировать такие аберрации на своей мышиной модели и в исследовании лимфомы Беркитта человека, проведенном профессором Луи Стаудтом (Национальный институт рака, Бетезда, Мэриленд, США), которое одновременно было опубликовано в журнале Nature (DOI: 10.1038 / nature11378), подтвердил эти результаты. Штаудт и его коллеги показали, что пациенты с лимфомой Беркитта, помимо мутаций, приводящих к активации сигнального пути PI3K, несут генетические мутации, похожие на таковые у мышей.
"Помимо дерегуляции c-MYC, активация сигнального пути PI3K является ключевым элементом в развитии лимфомы Беркитта," сказал доктор. Сандер и профессор Раевски. "Следовательно, ингибирование этого сигнального пути может быть эффективной стратегией лечения заболевания."