Недавно определенный тип рака прямой кишки и эндометрия включает по крайней мере две соматические мутации в генах восстановления несоответствия (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Этот двойной соматический рак MMR не имеет мутаций зародышевой линии в генах MMR, в отличие от опухолей, вызванных наследственным синдромом Линча. Случаи двойного соматического MMR, наряду с синдромом Линча и случаями гиперметилирования гена MLH1, демонстрируют микросателлитную нестабильность (MSI). Этот гипермутабельный фенотип вызван потерей активности восстановления несоответствия ДНК.
Необходимо улучшить наше понимание молекулярных особенностей, отличающих эти три подгруппы MSI. Это может лучше информировать о будущем риске рака и потенциально может привести к новым методам лечения.
Доктора. Стейси Коэн (Отдел клинических исследований), Колин Причард (Отдел лабораторной медицины) и его коллеги стремились добиться этого. Исследователи сравнили молекулярные особенности двойного соматического MMR, синдрома Линча, гиперметилированного MLH1 и микросателлитно-стабильного (MSS) рака толстой кишки и эндометрия. В частности, они изучили распространенность мутаций среди этих подгрупп рака, сосредоточив внимание на мутациях в пяти ключевых генах рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K): KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA и PTEN. Результаты их исследования были недавно опубликованы в Gastroenterology.
Используя два проспективных исследования, исследование наследственного неполипоза колоректального рака и Инициативу по профилактике колоректального рака в Огайо, исследователи определили пациентов с двойной соматической MMR как пациентов с колоректальными и эндометриальными опухолями, которые имели две или более соматических (но не зародышевых) мутаций в генах MMR. Используя целевое секвенирование следующего поколения, они обнаружили среди случаев колоректального рака, что 14/21 (67%) пациентов с двойными соматическими опухолями также имели мутации PIK3CA, по сравнению с 4/18 (22%) опухолей от пациентов с синдромом Линча. 2/10 (20%) опухолей с гиперметилированием MLH1 и 12/78 (15%) опухолей со стабильностью микросателлитов (точный критерий Фишера, P<.0001 для пациентов с двойными соматическими опухолями vs. другие подгруппы). Среди случаев рака эндометрия мутации в PIK3CA выявлены у всех 13 пациентов с двойными соматическими опухолями (P = 0.04 по сравнению с другими подгруппами).
Используя Атлас генома рака в качестве независимого набора данных для проверки (113 пациентов с колоректальными опухолями, 178 опухолей эндометрия), они обнаружили аналогичные результаты: 100% случаев двойного соматического MMR несли соматическую мутацию в PIK3CA (P<.0001 по сравнению с другими подгруппами).
Доктор. Притчард комментирует, как эти результаты могут повлиять на тестирование и, возможно, лечение пациентов с колоректальным раком и раком эндометрия, "Многие пациенты с колоректальным раком и раком эндометрия проходят оценку опухолей с помощью MSI для выявления генетической предрасположенности к раку, вызванному синдромом Линча. Наше исследование предполагает, что мутации в PIK3CA чаще связаны со специфическим механизмом микросателлитной нестабильности, не связанным с синдромом Линча. Результаты имеют значение для интерпретации тестирования MSI и, возможно, для выбора лечения, поскольку мутации PIK3CA были связаны с ответами на терапию." Доктор. Коэн уточняет, "Теперь мы осознаем, что колоректальный рак состоит из множества различных типов, которые можно классифицировать в зависимости от генетических изменений опухоли. Синдром Линча хорошо известен связанной с ним повышенной предрасположенностью к колоректальному, эндометриальному и другим видам рака. Мы описали рак, который может имитировать изменения синдрома Линча. Это имеет важные последствия для попытки адаптировать лечение к раку отдельного пациента."
Что касается будущего направления, д-р. Притчард примечания, "С точки зрения биологии опухолей было бы полезно изучить механизм, лежащий в основе более высокой частоты мутаций PIK3CA при двойном соматическом раке толстой кишки и эндометрия. С точки зрения клинической помощи, нам необходимо изучить, как статус мутации PIK3CA может быть использован для помощи в тестировании MSI и лечении синдрома Линча."