Новый подход продемонстрировал, что распознавание уникальных мутаций рака, по-видимому, отвечает за полную регрессию рака у двух пациентов с метастатической меланомой, получавших вид иммунотерапии, называемой адоптивной Т-клеточной терапией. Этот новый подход может помочь в разработке более эффективных иммунотерапевтических методов лечения рака, согласно исследованию, опубликованному в журнале Clinical Cancer Research, Американской ассоциации исследований рака.
"Это исследование предоставляет техническое решение для выявления мутировавших опухолевых мишеней, которые могут стимулировать иммунные ответы, что является одним из основных узких мест в разработке нового поколения адоптивной Т-клеточной терапии," сказал Стивен А. Розенберг, доктор медицинских наук, руководитель хирургического отделения Национального института рака (NCI) в Бетесде, штат Мэриленд. "Две цели, выявленные в этом исследовании, играют важную роль в пролиферации раковых клеток.
"Иммунотерапия может успешно лечить рак, воздействуя на опухолевые мутации. Благодаря этому исследованию мы приблизились на один шаг," Розенберг добавил.
Адоптивная Т-клеточная терапия – это тип иммунотерапии, при котором иммунные клетки, инфильтрирующие опухоль пациента, так называемые лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL, которые являются Т-клетками), собираются, активируются и размножаются в лаборатории, а затем передаются обратно в больницу. пациент. Такие активированные клетки способны эффективно атаковать опухолевые клетки.
"В клиническом исследовании до 72 процентов пациентов с метастатической меланомой испытали регресс опухоли после адоптивного переноса Т-клеток. Однако не все пациенты получили пользу. Это связано с тем, что специфика TIL остается в значительной степени неясной. Нашей целью было разработать эффективный метод определения специфичности этих клеток," объяснил Розенберг.
Исследователи взяли образцы опухолей у двух пациентов, которым была оказана терапия, и использовали два подхода к скринингу для выявления опухолевых мишеней, распознаваемых клинически эффективными Т-клетками. Во-первых, они использовали традиционный метод скрининга, называемый скринингом библиотеки кДНК, для выявления немутантных мишеней. Во-вторых, они использовали новый метод, называемый тандемным скринингом библиотеки минигенов, для выявления мутировавших мишеней, которые не могут быть обнаружены обычным методом скрининга.
Для второго подхода исследователи использовали секвенирование ДНК следующего поколения для секвенирования кодирующих областей ДНК из опухолей двух пациентов и идентифицировали мутации. Затем они создали библиотеку этих мутаций. Вместо того, чтобы синтезировать весь мутированный ген, они синтезировали только небольшую область, окружающую мутацию (отсюда и название "миниген" библиотека). Затем они проверили библиотеку минигена, чтобы определить те мишени в опухолях пациентов, которые были распознаны их TIL.
Используя скрининг библиотеки кДНК, исследователи идентифицировали три новых немутантных опухолевых мишени и четыре ранее известных немутантных опухолевых мишени.
Используя тандемный скрининг библиотеки минигенов, они идентифицировали две новые мутировавшие опухолевые мишени, KIF2C и POLA2, которые играют важную роль в пролиферации клеток.
Используя подход с использованием библиотеки минигенов, Розенберг и его коллеги недавно сообщили о другой новой опухолевой мишени, распознаваемой активированными Т-клетками пациента с раком желчных протоков, который отреагировал на адаптивный перенос Т-клеток.