У детей с рецидивирующей / рефрактерной нейробластомой высокого риска длительная инфузия (LTI) антитела ch14.18 / CHO (динутуксимаб-бета; европейский аналог динутуксимаба) в сочетании с другими лекарственными средствами уменьшал нейропатическую боль, главный побочный эффект, встречающийся при использовании текущего стандартного режима краткосрочной инфузии (ИППП) препарата, согласно данным клинические испытания фазы I / II, представленные на Международной конференции по иммунотерапии рака CRI-CIMT-EATI-AACR, состоявшейся в сентябре. 16–19.
"Нейробластома – это детский рак с одним из самых высоких показателей смертности," сказал Хольгер Н. Лоде, доктор медицинских наук, профессор и заведующий кафедрой педиатрии Медицинского университета Грайфсвальда в Германии. "Лечение одобренным FDA моноклональным антителом к нейробластоме, ch14.18, в сочетании с интерлейкином-2 и 13-цис-ретиноевой кислотой [13-цис-RA] показали пользу у пациентов с этим заболеванием в США.
"В Европе ч14.18 был реконструирован с использованием клеток CHO по заказу SIOPEN, при финансовой поддержке европейских благотворительных организаций, а затем разработан Apeiron Biologics. Безопасность динутуксимаба-бета была впервые оценена на безопасность в исследовании фазы I, которое подтвердило переносимость и показало активность при приеме в качестве ИППП с режимом дозирования 20 мг / м² путем восьмичасовых инфузий в течение пяти дней подряд; однако это связано с сильной невропатической болью," Лод сказал.
Ch14.18 антитело нацелено на GD2, молекулу, обильно экспрессирующуюся на нейробластоме с ограниченной или отсутствующей экспрессией в большинстве здоровых тканей, за исключением нервных волокон, которые сигнализируют о боли. В результате лечение ч14.Лоде объяснил, что антитело 18 связано с индукцией нейропатической боли, что является значительным побочным эффектом у этих пациентов.
"Для повышения переносимости ИППП требуется большое количество морфина внутривенно. Кроме того, частота наблюдаемых воспалительных побочных эффектов значительна. Мы предположили, что значительное продление времени инфузии антител [LTI] улучшит переносимость антитела при сохранении клинической активности и эффективности у пациентов с нейробластомой высокого риска," Лод сказал.
"В нашем исследовании, изменив метод доставки антител от ИППП к ЛТИ, мы наблюдали впечатляющее снижение целевых [боли] и нецелевых [воспалений] побочных эффектов при сохранении эффективных уровней лекарств в течение всего периода лечения, так как оценивается в различных биологических анализах, демонстрируя иммуномодулирующий эффект ch14.18 / CHO и его способность постоянно опосредовать разрушение клеток нейробластомы в течение шести месяцев," Лод сказал.
В двух клинических испытаниях, текущем исследовании фазы II SIOPEN (APN311-202) и закрытой одноцентровой программе (APN311-303), Lode и его коллеги приняли участие 44 пациента и 53 пациента, соответственно, с рецидивирующей / рефрактерной нейробластомой высокого риска. Пациенты получили общую дозу 100 мг / м2 ch14.18 / CHO за цикл, дается как LTI непрерывно в течение 10 дней подряд. Было проведено пять циклов с пятинедельными интервалами, и все пациенты также получали интерлейкин-2 и перорально 13-цис-РА.
Исследователи оценивали боль, связанную с лечением, путем трехкратной ежедневной оценки утвержденных систем оценки боли, адаптированной к возрасту, родителями и / или медицинской бригадой, и ежедневное употребление внутривенного морфина регистрировалось для каждого пациента в каждом цикле. Исследователи сравнили свои наблюдения за болью и побочными эффектами в исследованиях LTI с ранее опубликованными данными о пациентах с нейробластомой, получавших ИППП динутуксимабом. Данные об общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS) из этого исследования сравнивались с ранее опубликованными историческими данными золотого стандарта, который представляет собой компиляцию данных клинических испытаний сопоставимых пациентов, получавших современную терапию первой линии и терапию рецидивов.
Анализ оценок боли и использование морфина внутривенно показали, что LTI ch14.18 / CHO ассоциировался со снижением боли по сравнению с данными, ранее сообщенными для детей, лечившихся от ИППП. По словам Лоде, исследователи также наблюдали более низкую частоту нежелательных явлений 3 степени и выше в группе LTI по сравнению с группой STI, за исключением одинаковой частоты рвоты.
После наблюдения за пациентами в среднем 2 раза.9-летний, однолетний и четырехлетний показатели общей выживаемости для пациентов, получавших LTI в когорте SIOPEN, составляли около 94 процентов и 61 процент, соответственно, по сравнению с примерно 56 процентами и 14 процентами, соответственно, для пациентов из предыдущего отчета.
После наблюдения за пациентами в среднем 2 раза.Показатели ВБП за 8, 1 и 4 года среди пациентов, получавших лечение с LTI, в когорте SIOPEN составляли около 54 процентов и 32 процентов, соответственно, по сравнению с примерно 19 процентами и 8 процентами, соответственно, для пациентов из предыдущего отчета.
"Это большой шаг вперед для детей с нейробластомой," Лод сказал. "Данные обеспечивают важную основу. Возможно, потребуется дальнейшая оценка в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, сравнивающем ИППП и ЛТИ." По словам Лоде, это позволит устранить ограничение этого исследования, проводимого без группы, получавшей ИППП, для прямого сравнения.