С 1970-х годов U.S. врачи прописали литий для лечения пациентов с биполярным расстройством. Хотя препарат имеет хорошие показатели эффективности, ученые до сих пор не уверены, как именно он достигает своих положительных эффектов.
Биологи Массачусетского технологического института открыли возможное объяснение того, как работает литий. В исследовании червей исследователи определили ключевой белок, который ингибируется литием, что делает червей менее активными.
Хотя эти поведенческие эффекты у червей не могут быть переданы напрямую человеку, результаты предполагают возможный механизм воздействия лития на мозг, который, по мнению исследователей, заслуживает дальнейшего изучения.
"Как литий действует на мозг – великая загадка психофармакологии," говорит Джошуа Мейзел, постдок Массачусетского технологического института и ведущий автор исследования. "Есть гипотезы, но ничего не доказано."
Деннис Ким, доцент кафедры биологии, является старшим автором статьи, опубликованной в номере журнала Current Biology от 7 июля.
Загадочные эффекты
Способность лития действовать как транквилизатор для людей, страдающих манией и биполярным расстройством, была обнаружена в 1949 году австралийским психиатром Джоном Кейдом, но лекарство не было одобрено Университетом США.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов до 1970 г.
Литий взаимодействует со многими белками и другими молекулами мозга, поэтому ученым было трудно определить, какие из этих взаимодействий вызывают стабилизацию настроения. Некоторые из предполагаемых мишеней – это фермент, который производит инозит, простой сахар, участвующий в передаче сигналов в клетке, и фермент GSK3, который инактивирует другие белки. Однако ни одно исследование не связывало эти цели с действием лития на пациентов с биполярным расстройством.
Команда Массачусетского технологического института не собиралась изучать литий, но обратилась к нему при изучении взаимодействия между Caenorhabditis elegans и его микробной средой. У этого червя простая нервная система, состоящая из 302 нейронов, большинство из которых расположены парами.
В статье, опубликованной в 2014 году, Мейзел и Ким обнаружили, что пара нейронов, известных как нейроны ASJ, необходима для того, чтобы червь избегал вредоносных бактерий. Предыдущие исследования из других лабораторий показали, что нейроны ASJ также необходимы для пробуждения из состояния гибернации, вызванного голоданием. Эта реактивация, известная как выход дауэра, происходит, когда пищи становится больше.
В продолжение этого исследования исследователи провели генетический скрининг, в котором они искали мутировавшие гены, которые разрушают нейроны ASJ. К их удивлению, один из генов, вовлеченных в этот скрининг, был ген, который кодирует белок под названием BPNT1, который, как уже было известно, ингибируется литием.
BPNT1 – это белок, который удаляет фосфатные группы из соединения, известного как PAP, процесс, который имеет решающее значение для поддержания нормальной функции клеток.
Когда исследователи отключили ген BPNT1, они обнаружили, что нейроны ASJ вошли в состояние покоя, и черви больше не могли выполнять ни поведение избегания, ни выход из состояния Дауэра. Они также обнаружили такие же поведенческие эффекты у червей, обработанных литием.
Новая гипотеза
Полученные данные свидетельствуют о том, что лечение литием подавляет активность нейронов, которые зависят от BPNT1, что Мейзел и Ким нашли интригующим, поскольку многие клетки мозга человека также зависят от этого белка. У людей PAP, который разрушает BPNT1, обычно обнаруживается в нейронах, которые секретируют дофамин, адреналин или норадреналин, которые являются нейротрансмиттерами, стимулирующими деятельность мозга.
"Мы думаем, что вполне разумно добавить BPNT1 в список гипотез о влиянии лития на мозг," Майзель говорит. "Я думаю, что отключение дофаминергических нейронов сделает вас менее маниакальным из-за того, как дофамин влияет на мозг."
В то время как лаборатория Кима специализируется на червях, исследователи надеются, что другие лаборатории проверит новую гипотезу на других животных.
"Установив, что это происходит в C. elegans, это никоим образом не доказывает, как литий работает у людей, но дает очень прочную экспериментальную основу для изучения гипотезы о том, что литий может оказывать терапевтическое действие на определенные нейроны посредством ингибирования BPNT1," Ким говорит. "Мы надеемся, что другие группы, работающие над системами млекопитающих, могут быть заинтересованы в дальнейшем изучении этого вопроса."