Новое исследование, проведенное учеными из Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, помогает объяснить, как нарушения в работе генов могут привести к устойчивости к одному из ведущих иммунотерапевтических средств, блокаде PD-1, и как новые комбинации лекарств могут помочь преодолеть устойчивость к анти-PD- 1 терапия механическим способом.
Команда обнаружила, что изменение микросреды опухоли с помощью агонистов толл-подобного рецептора 9, состоящих из последовательностей нуклеиновых кислот, имитирующих бактериальную инфекцию, а также другого иммунотерапевтического препарата NKTR-214, который стимулирует ответ естественных клеток-киллеров, может помочь вызвать мощный иммунный ответ. реакция, которая позволяет иммунной системе более эффективно атаковать устойчивые опухоли. Когда эти препараты применялись в сочетании с блокадой PD-1, они смогли преодолеть генетическую иммунотерапевтическую резистентность на доклинических моделях.
Развитие иммунотерапии, такой как блокада PD-1, изменило ландшафт лечения рака. Он чрезвычайно эффективен для значительного числа пациентов, даже со смертельными опухолями. Несмотря на его успех в лечении людей со смертельными формами рака, все еще есть много людей, которые не получают пользы от лечения или в конечном итоге испытывают рецидив рака. Различные комбинации блокады PD-1 с другими методами лечения исследуются, но в настоящее время нет простого способа определить, какие терапевтические агенты могут лучше всего улучшить иммунный ответ на основные механизмы, включающие устойчивость к блокаде PD-1. Исследователи Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе искали способы лучше понять биологию механизмов устойчивости, чтобы разработать рационально продвинутые комбинаторные методы лечения, чтобы преодолеть эту устойчивость.
Используя редактирование генома CRISPR / Cas9, команда создала генетически устойчивые модели мутаций JAK1, JAK2 и B2M путем нокаута гена в линиях клеток человека и мыши. Они изучили функциональные механизмы, участвующие в изменениях передачи сигналов интерферона-гамма в клеточных линиях меланомы человека и на мышиных моделях рака, которые, как было обнаружено, привели к устойчивости к терапии анти-PD-1. Основываясь на молекулярном понимании этих путей, команда затем проверила стратегии преодоления резистентности на двух мышиных моделях иммунотерапии против PD-1. Затем они протестировали на мышах рационально разработанные комбинаторные методы лечения, чтобы описать лучший выбор комбинированной терапии, основанный на этих механизмах приобретенной устойчивости.
Определение того, как улучшить иммунный ответ на основные механизмы, включающие устойчивость к иммунотерапии, может улучшить противоопухолевую активность иммунотерапии рака и предоставить больше методов лечения большему количеству пациентов с трудноизлечимыми формами рака. Комбинированные методы лечения блокады PD-1 с помощью NKTR-214 или толл-подобного рецептора 9, которые были идентифицированы в исследовании, в настоящее время оцениваются в клинических испытаниях на людях у пациентов, опухоли которых не ответили на терапию анти-PD-1.
Исследование было опубликовано в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.