Давно известно, что сигнальная молекула интерлейкина-2 (ИЛ-2) оказывает мощное воздействие на иммунную систему, но попыткам использовать ее в терапевтических целях препятствовали серьезные побочные эффекты. Теперь исследователи проработали детали сложных взаимодействий IL-2 с рецепторными молекулами на иммунных клетках, предоставив план для разработки более целенаправленных методов лечения рака или аутоиммунных заболеваний.
ИЛ-2 действует как фактор роста, стимулируя рост популяций Т-клеток во время иммунного ответа. Различные типы Т-клеток играют разные роли, и ИЛ-2 может стимулировать как эффекторные Т-клетки, которые приводят к атаке иммунной системы на определенные антигены, так и регуляторные Т-клетки, которые служат для обуздания иммунной системы после того, как угроза исчезла.
"ИЛ-2 может действовать как дроссель или тормозить иммунный ответ в различных контекстах," сказал Николаос Сгуракис, доцент кафедры химии и биохимии Калифорнийского университета в Санта-Крус. "В нашем исследовании использовались подробные биофизические методы, чтобы показать, как это происходит."
Сгуракис является автором-корреспондентом нового исследования, опубликованного 17 марта в Proceedings of the National Academy of Sciences. Первый автор Вивиан Де Паула, приглашенный ученый в его лаборатории из Федерального университета Рио-де-Жанейро, использовала спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для наблюдения структурной динамики IL-2. Исследование было проведено в тесном сотрудничестве с группой автора-корреспондента Кристофера Гарсиа в Стэнфордском университете.
Исследователи смогли показать, что IL-2 принимает две разные структурные формы (называемые конформациями), которые влияют на то, как он взаимодействует с рецепторами на разных типах Т-клеток. В растворе IL-2 естественным образом переключается между второстепенной конформацией и основной конформацией. Исследование также показало, как определенные мутации или взаимодействия с другими молекулами могут склонять IL-2 к принятию той или иной конформации.
"Теперь мы подошли на один шаг ближе к детальному пониманию того, как работает цитокин IL-2," де Паула сказал. "Впервые кому-либо удалось непосредственно наблюдать переходное состояние Ил-2. С помощью ЯМР мы смогли описать структуру, динамику и функцию IL-2 в двух его конформациях."
Исследование открывает многочисленные возможности для создания лекарств для стабилизации IL-2 в определенной конформации для терапевтического применения.
"Мы можем использовать эту информацию, чтобы настроить баланс, в зависимости от того, чего мы хотим достичь в клинических условиях," Сгуракис сказал. "Для нацеливания на регуляторные Т-клетки мы хотели бы стабилизировать минорную конформацию, а для нацеливания на эффекторные Т-клетки мы хотели бы стабилизировать основную конформацию."
Предыдущие усилия других исследователей уже показали, что различные моноклональные антитела, нацеленные на IL-2, могут способствовать размножению различных популяций Т-клеток у мышей. Одно из этих антител в комплексе с IL-2 было эффективным при лечении мышиных моделей аутоиммунного заболевания и воспаления. Аналогичное человеческое моноклональное антитело в настоящее время проходит клинические испытания для лечения аутоиммунных заболеваний.
Новое исследование дает механистическое объяснение этих эффектов, которое может направить дальнейшие усилия по открытию лекарств.
"Детали механизма, которые мы представляем, предлагают прямой план для открытия лекарств," сказал Гарсия. "Каждая фармацевтическая компания хочет знать, как создать этот цитокин, и в этой статье даются одни из первых действительно добросовестных структурных ясностей по увлекательной теме динамики IL-2."