Новое исследование, проведенное исследователем из онкологического центра Марки Университета Кентукки Питером Чжоу, показывает, что нацеливание на Twist, ядерный белок, который является ускорителем программы эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) в человеческих клетках, может обеспечить эффективный подход к лечению тройного отрицательного результата. рак молочной железы.
Тройной отрицательный рак груди имеет активированную программу EMT, которая представляет собой процесс, который придает клеткам повышенную пластичность (или гибкость) для адаптации к стрессовой среде во время эмбрионального развития, заживления ран, фиброза тканей и метастазирования. EMT придает опухолевым клеткам характеристики, подобные стволовым, что делает их устойчивыми к терапии и увеличивает их шансы на раннее метастазирование.
В частности, тройной отрицательный рак груди связан с агрессивным анамнезом, развитием рецидивов, отдаленными метастазами и более короткой выживаемостью пациентов, особенно у молодых женщин. Ему не хватает эффективных таргетных методов лечения, и он часто демонстрирует раннее метастатическое распространение в головной мозг и легкие, места, которые, как известно, связаны с предполагаемой 5-летней выживаемостью менее 20 процентов.
Исследование, опубликованное в Cancer Cell, показало, что ядерный белок Twist действует аналогично вирусному белку. Используя очистку белка, команда Чжоу определила, что Twist взаимодействует с ключевым регулятором ядерной транскрипции BRD4. Когда многие ДНК-вирусы (например, вирусы папилломы) попадают в организм человека "хозяин" клетки во время инфекции, они захватывают механизмы клетки-хозяина, чтобы реплицировать и синтезировать свою вирусную ДНК и белки. BRD4 является предпочтительной молекулой вируса и часто захватывается ДНК папилломавирусов для транскрипции генов во время репликации и роста.
Twist использует аналогичную стратегию для рекрутирования BRD4 в области генома, которые регулируются Twist. Многие из этих областей генома содержат онкогены, такие как белки выживания, факторы роста и молекулы, которые усиливают миграцию и инвазию клеток. Привлекая BRD4 в эти области генома, Twist ускоряет рост и инвазию клеток за счет "просыпаться" экспрессия этих онкогенов.
Кроме того, исследование показало, что два ингибитора BRD4, JQ1 и MS417, могут специфически нарушать взаимодействие Twist с BRD4, что приводит к подавлению инвазии, признаков, подобных стволовым клеткам, и туморогенности тройно-отрицательных клеток рака молочной железы.
"Это открытие имеет значительное клиническое разветвление, потому что лекарства, которые могут воздействовать на взаимодействие Twist-BRD4, дают новую надежду на лечение опасного для жизни тройного отрицательного рака молочной железы," сказал Чжоу, доцент кафедры молекулярной и клеточной биохимии в Великобритании.
Цзянь Ши, научный сотрудник онкологического центра Великобритании Марки, был первым автором этого исследования, в число других соавторов входит директор онкологического центра им. Марк Эверс и исследователи Чи Ван и Хайнин Чжу. Ранее Чжоу и его команда изучали роль комплекса улиток, также известного как клеточный "тормозить" в отличие от ускорителя Твиста – в программе ЕМТ.