Многообещающий новый способ лечения некоторых видов рака – это программирование собственных Т-клеток пациента на уничтожение раковых клеток. Этот подход, получивший название CAR-T-клеточная терапия, в настоящее время используется для борьбы с некоторыми типами лейкемии, но до сих пор он не работал хорошо против солидных опухолей, таких как опухоли легких или груди.
Исследователи Массачусетского технологического института разработали способ сверхзарядки этой терапии, чтобы ее можно было использовать в качестве оружия против практически любого типа рака. Исследовательская группа разработала вакцину, которая значительно увеличивает популяцию противоопухолевых Т-клеток и позволяет клеткам активно вторгаться в солидные опухоли.
В исследовании на мышах исследователи обнаружили, что они могут полностью устранить солидные опухоли у 60% животных, получавших Т-клеточную терапию вместе с ревакцинацией. Сами по себе сконструированные Т-клетки почти не оказали никакого эффекта.
"Путем добавления вакцины лечение CAR-T-клетками, которое не повлияло на выживаемость, может быть усилено, чтобы дать полный ответ более чем у половины животных," – говорит Даррелл Ирвин, профессор Андервуда-Прескотта с назначениями в области биологической инженерии, материаловедения и инженерии, заместитель директора Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института имени Коха и старший автор исследования.
Лейуань Ма, постдок из Массачусетского технологического института, является ведущим автором исследования, которое опубликовано в онлайн-выпуске журнала Science от 11 июля.
Ориентация на опухоли
На данный момент FDA одобрило два типа терапии CAR-T-клетками, которые используются для лечения лейкемии. В этих случаях Т-клетки, удаленные из крови пациента, запрограммированы для нацеливания на белок или антиген, обнаруженные на поверхности В-клеток. (В "АВТОМОБИЛЬ" в CAR-T клеточной терапии для "рецептор химерного антигена.")
Ученые считают, что одна из причин, по которой этот подход не работает с солидными опухолями, заключается в том, что опухоли обычно создают иммуносупрессивную среду, которая обезоруживает Т-клетки, прежде чем они смогут достичь своей цели. Команда Массачусетского технологического института решила попытаться преодолеть это, введя вакцину, которая пойдет в лимфатические узлы, в которых находятся огромные популяции иммунных клеток, и будет стимулировать там CAR-T-клетки.
"Наша гипотеза заключалась в том, что если вы активируете эти Т-клетки через их рецептор CAR в лимфатическом узле, они получат правильный набор прайминг-сигналов, чтобы сделать их более функциональными, чтобы они были устойчивы к выключению и продолжали функционировать, когда попадали в опухоль," Ирвин говорит.
Чтобы создать такую вакцину, команда Массачусетского технологического института использовала трюк, обнаруженный несколько лет назад. Они обнаружили, что могут более эффективно доставлять вакцины в лимфатические узлы, связывая их с жировой молекулой, называемой липидным хвостом. Этот липидный хвост связывается с альбумином, белком, обнаруживаемым в кровотоке, позволяя вакцине перемещаться прямо к лимфатическим узлам.
В дополнение к липидному хвосту вакцина содержит антиген, который стимулирует клетки CAR-T, когда они достигают лимфатических узлов. Этот антиген может быть либо тем же опухолевым антигеном, на который нацелены Т-клетки, либо произвольной молекулой, выбранной исследователями. В последнем случае клетки CAR-T необходимо модернизировать, чтобы они могли активироваться как опухолевым антигеном, так и произвольным антигеном.
В тестах на мышах исследователи показали, что любая из этих вакцин резко усиливает Т-клеточный ответ. Когда мышам вводили около 50000 CAR-T-клеток, но не вакцинировали, CAR-T-клетки практически не обнаруживались в кровотоке животных. Напротив, когда бустерная вакцина вводилась на следующий день после инфузии Т-клеток и снова через неделю, CAR-T-клетки увеличивались до тех пор, пока не составили 65 процентов от общей популяции Т-клеток животных, через две недели после лечения.
Это огромное увеличение популяции CAR-T-клеток привело к полному устранению глиобластомы, опухолей груди и меланомы у многих мышей. CAR-T-клетки, введенные без вакцины, не оказали влияния на опухоли, в то время как CAR-T-клетки, введенные с вакциной, уничтожили опухоли у 60 процентов мышей.
Долгосрочная память
По словам Ирвина, этот метод также обещает предотвратить рецидив опухоли. Примерно через 75 дней после первоначального лечения исследователи вводили опухолевые клетки, идентичные тем, которые сформировали исходную опухоль, и эти клетки были очищены иммунной системой. Примерно через 50 дней после этого исследователи ввели несколько иные опухолевые клетки, которые не экспрессировали антиген, на который нацелились исходные клетки CAR-T; мыши также могут уничтожить эти опухолевые клетки.
Это говорит о том, что как только CAR-T-клетки начинают разрушать опухоли, иммунная система способна обнаруживать дополнительные опухолевые антигены и генерировать популяции "объем памяти" Т-клетки, которые также нацелены на эти белки.
"Если мы возьмем животных, которые кажутся излеченными, и повторно вызовем им опухолевые клетки, они отвергнут их всех," Ирвин говорит. "Это еще один захватывающий аспект этой стратегии. Чтобы добиться успеха, вам нужно, чтобы Т-клетки атаковали множество разных антигенов, потому что если у вас есть CAR-T-клетка, которая видит только один антиген, тогда опухоль должна мутировать только этот антиген, чтобы избежать иммунной атаки. Если терапия вызывает новое праймирование Т-клеток, этот вид механизма бегства становится намного более трудным."
Хотя большая часть исследований проводилась на мышах, исследователи показали, что человеческие клетки, покрытые CAR-антигенами, также стимулировали человеческие CAR-T-клетки, предполагая, что тот же подход может работать и на людях. Лицензия на технологию была предоставлена компании Elicio Therapeutics, которая пытается протестировать ее с терапией CAR-T-клетками, которая уже находится в стадии разработки.
"На самом деле нет никаких препятствий для того, чтобы делать это у пациентов довольно скоро, потому что если мы возьмем CAR-T-клетку и создадим для нее произвольный пептидный лиганд, тогда нам не придется менять CAR-T-клетки," Ирвин говорит. "Я надеюсь, что так или иначе это можно будет проверить на пациентах в ближайшие год-два."