Ученым давно известно, что методы лечения, нацеленные на путь MAPK, вызывающий рак, эффективны только при небольшом количестве видов рака со специфическими мутациями в гене рака, называемом BRAF, и эти виды рака, которые первоначально реагируют на терапию, часто в конечном итоге развивают устойчивость к лечению. приводит к рецидиву у многих пациентов.
Теперь ученые из Универсального онкологического центра UCLA Jonsson описывают новую комбинированную терапию, которая подавляет путь MAPK, удерживая управляющие раком белки в мертвой хватке. Эта комбинация двух небольших молекул имеет потенциал для лечения не только меланомы с мутацией BRAF, но и дополнительных агрессивных подтипов рака, включая меланому, рак легких, поджелудочной железы и толстой кишки, которые несут общие мутации в генах рака, называемых RAS или NF1.
Доклиническое исследование, опубликованное сегодня в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака, показало, что ингибитор RAF второго поколения (RAFi типа II) в сочетании со стандартным ингибитором MEK (MEKi) может быть эффективным при лечении рака с помощью эти мутации, а также могут помочь преодолеть приобретенную устойчивость к текущему стандартному лечению, направленному на конкретные мутации BRAF.
"Идея этого исследования заключалась в разработке комбинированного лечения, которое помогает людям с распространенными летальными формами рака, вызывая устойчивый противоопухолевый ответ," сказал старший автор Роджер Ло, MD, Ph.D., профессор медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и член Универсального онкологического центра UCLA Jonsson. "В настоящее время ингибиторы MEK сами по себе обеспечивают ограниченную клиническую пользу, а текущая нацеленная на путь MAPK комбинированная терапия может помочь только определенным пациентам с раком, несущим определенные мутации BRAF."
Чтобы проверить эффективность экспериментальной комбинации, исследователи использовали полученные от пациентов модели меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы и рака толстой кишки, а также опухолей мышей, имитирующих эти виды рака у человека. Команда оценила, как комбинация RAFi типа II плюс MEKi влияет на путь MAPK внутри раковых клеток и на противораковые иммунные или Т-клетки организма с течением времени, чтобы достичь долгосрочного ответа путем подавления устойчивых к лекарствам клонов.
Комбинация следующего поколения работает за счет двух уникальных механизмов, которые могут подавлять устойчивые к лекарствам клоны. Во-первых, две небольшие молекулы блокируют белки RAF и MEK в сигнальном пути MAPK в плотный комплекс, что необычно. Обычно молекулы в этом пути соприкасаются и уходят, чтобы посылать сигналы, стимулирующие рост. Сохранение этих молекул вместе позволяет лекарствам эффективно и надолго блокировать путь MAPK.
"Примечательно, что два препарата смогли связываться с каждым из двух белков и изолировать их от дальнейшего распространения сигналов внутри раковых клеток," сказал соавтор исследования Гатьен Морисо, доктор философии.D., ассистент адъюнкт-профессора Медицинской школы Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
Во-вторых, комбинация предотвращала истощение Т-клеток-киллеров внутри опухоли и способствовала клональной экспансии Т-клеток, что является важным иммунным механизмом, который позволит иммунотерапевтическим препаратам, таким как анти-PD-1 / L1, эффективно атаковать опухоли, когда в сочетании с MAPK-таргетной терапией.
"Комбинация неожиданно сохраняет Т-клетки-киллеры внутри опухолей, что позволяет им выслеживать устойчивые к лекарствам клоны опухолей," сказал Морисо. "Это благоприятное воздействие на Т-клетки открывает путь к сочетанию терапии, нацеленной на MAPK, с терапией иммунных контрольных точек против PD-1 / L1."
Комбинация RAFi типа II плюс MEKi в настоящее время проходит клинические испытания как при меланоме, так и при других формах солидного рака, таких как немелкоклеточный рак легкого.