Исследователи Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) обнаружили молекулярный механизм, который перепрограммирует опухолевые клетки у пациентов с распространенным раком простаты, снижая их реакцию на антиандрогенную терапию. Результаты, основанные на исследовании на мышах, могут помочь определить, каким пациентам следует избегать антиандрогенной терапии, и определить новые методы лечения людей с распространенным раком простаты.
Исследование было опубликовано в Интернете 14 апреля в журнале Cancer Discovery.
Поскольку известно, что андрогены (мужские гормоны) вызывают рак простаты, пациентов с рецидивирующим или запущенным заболеванием обычно лечат антиандрогенными препаратами. Однако у большинства пациентов лечение не проходит, и у них развивается агрессивная форма рака простаты, известная как устойчивый к кастрации рак простаты, или CRPC.
"Остается загадкой, почему некоторые пациенты не реагируют на антиандрогены и почему некоторым из этих пациентов действительно становится хуже после лечения," сказал соруководитель исследования Кори Абате-Шен, доктор философии, профессор урологической онкологии Майкла и Стеллы Черноу и профессор урологии, медицины, системной биологии, патологии и клеточной биологии в CUMC. "Наши результаты показывают, что у многих из этих пациентов опухолевые клетки перепрограммированы так, что они больше не зависят от андрогенов."
Чтобы узнать о молекулярных механизмах, которые вызывают устойчивость к антиандрогенам, Drs. Абате-Шен и Майкл Шен совместно руководили командой по разработке линии мышей, у которых отсутствуют два гена-супрессора опухолей, Trp53 и Pten. Оба эти гена мутированы примерно у 25 процентов пациентов с распространенным раком простаты. Мыши, которых лечили антиандрогенным препаратом абиратероном, не ответили и у них был ускоренный рост опухоли – аналогично некоторым людям с распространенным раком простаты, которые не реагируют на антиандрогенную терапию.
"Мы обнаружили ряд генов, которые сверхэкспрессируются у мышей с CRPC, а также сохраняются у пациентов с этим заболеванием. Среди наиболее интересных из них был SOX11, регулирующий развитие нервной системы," сказал соруководитель исследования Майкл М. Шен, доктор медицинских наук, профессор медицинских наук CUMC.
Большинство локализованных, медленно растущих раковых образований предстательной железы в основном состоят из эпителиальных клеток, которые богаты рецепторами андрогенов, которые увеличивают их восприимчивость к антиандрогенной терапии. Напротив, агрессивные раки простаты, особенно те, которые не поддаются лечению, часто содержат много нейроэндокриноподобных клеток, которые не имеют рецепторов андрогенов и поэтому менее чувствительны к антиандрогенной терапии.
"Это подняло вопрос, откуда берутся нейроэндокриноподобные клетки в опухолях простаты??" сказал доктор. Абатэ-Шен. "В то время как предыдущие исследования намекали, что эпителиальные опухолевые клетки могут быть перепрограммированы, чтобы стать нейроэндокриноподобными клетками, наше исследование предоставляет первое прямое доказательство того, что это перепрограммирование действительно происходит и что оно опосредовано, по крайней мере частично, SOX11."
Исследователи также продемонстрировали, что SOX11 действует аналогичным образом в клетках рака простаты человека.
"Давая антиандрогены пациентам с CRPC, мы устраняем раковые клетки, которые нуждаются в андрогене для выживания, и обогащаем опухоль оставшимися нейроэндокриноподобными клетками. В результате образуется еще более агрессивная опухоль," сказал доктор. Шен.
Исследователи также выявили несколько "главные регуляторы"- гены, которые контролируют SOX11 и другие гены, участвующие в репрограммировании рака простаты, – которые могут быть нацелены на новые методы лечения рака простаты.
"Основываясь на наших выводах, можно рассмотреть вопрос о генетическом тестировании для выявления SOX11 и основных регуляторов, прежде чем начинать антиандрогенную терапию для пациентов с распространенным раком простаты," сказал доктор. Шен.