Ученые EPFL повысили эффективность иммунотерапии рака, заблокировав два белка, которые регулируют рост кровеносных сосудов опухоли.
Иммунотерапия рака направлена на усиление или восстановление способности иммунной системы пациента, а именно Т-лимфоцитов, распознавать и атаковать рак. Но опухоли используют несколько стратегий для борьбы с иммунными атаками, что делает иммунотерапию эффективной только у меньшинства пациентов. Например, они производят кровеносные сосуды, которые блокируют, а не облегчают поступление Т-клеток. Ученые EPFL улучшили эффективность иммунотерапии против различных типов рака, перепрограммировав кровеносные сосуды опухоли. Исследование опубликовано в Science Translational Medicine и помещено на обложку журнала.
Голодные опухоли
Кровеносные сосуды опухоли необходимы для обеспечения кислородом и питательными веществами растущих раковых клеток. Лаборатория Микеле Де Пальма в EPFL сосредоточилась на двух белках, называемых VEGFA и ANGPT2, которые опухоли вырабатывают для стимуляции роста новых кровеносных сосудов. Блокирование действия VEGFA и ANGPT2 может сдерживать рост кровеносных сосудов, ограничивать поступление кислорода и питательных веществ и голодать опухоли.
Чтобы заблокировать как VEGFA, так и ANGPT2, ученые EPFL использовали антитело под названием A2V. Команда протестировала A2V на экспериментальных моделях рака груди, рака поджелудочной железы и меланомы. Они обнаружили, что A2V обеспечивает явную терапевтическую пользу, тогда как антитела, которые блокируют только VEGFA или ANGPT2, имеют более ограниченную эффективность. Важно отметить, что A2V также подавляет метастазирование, состояние, которое часто приводит к летальному исходу у больных раком.
A2V перепрограммирует кровеносные сосуды опухоли
Под влиянием VEGFA и ANGPT2 кровеносные сосуды опухоли также приобретают аберрантную структуру, которая препятствует прохождению Т-клеток, что ограничивает эффективность иммунотерапии. A2V вызвал регресс многих кровеносных сосудов опухоли, но некоторые сохранялись после терапии.
"Одно интересное открытие заключалось в том, что A2V не только регрессировал большинство кровеносных сосудов опухоли, но также полностью изменил аберрантные особенности оставшихся, сделав их похожими на нормальные кровеносные сосуды и более благоприятными для прибытия противоопухолевых Т-клеток", говорит Де Пальма. Действительно, A2V продвигал "экстравазация" активированных Т-клеток в опухоли, процесс, который необходим для инициирования иммунного ответа против опухоли.
A2V помогает блокираторам контрольно-пропускных пунктов
Опухоли могут ускользать от обнаружения и атак путем патрулирования иммунных клеток, таких как Т-клетки. Опухоли достигают этого за счет экспрессии определенных белков, называемых "лиганды иммунных контрольных точек". Одним из них является белок PD-L1 (лиганд запрограммированной смерти 1), который связывает рецептор (PD-1), присутствующий на поверхности Т-клеток, не позволяя им атаковать опухоль. Способ обойти эту проблему – использовать препараты, называемые ингибиторами контрольных точек. Обычно это антитела, которые находят и связывают белки иммунных контрольных точек на опухолях, что делает их открытыми для иммунных атак.
Исследователи EPFL обнаружили, что накопление активированных Т-клеток вокруг кровеносных сосудов опухоли, чему способствовала терапия A2V, также вызвало защитную реакцию: кровеносные сосуды начали продуцировать лиганд контрольной точки PD-L1 в попытке "слепое зрение" атакующие Т-клетки. Однако исследователи обнаружили, что эту неудачу можно преодолеть, заблокировав рецептор PD-1. Действительно, антитело против PD-1 дополнительно улучшало противоопухолевые эффекты A2V.
"Эти данные напоминают нам, что механизмы устойчивости к противоопухолевым препаратам всегда выходят за рамки допустимого. В то время как A2V нормализовал кровеносные сосуды опухоли и способствовал поступлению активированных Т-клеток, противоопухолевые Т-клетки быстро подавлялись после их экстравазации в микроокружение опухоли", говорит Де Пальма.
Исследование имеет важное значение для иммунотерапии рака. "Наша работа предполагает, что некоторые антиангиогенные препараты, а именно ингибиторы ANGPT2, оказывают более глубокое воздействие на опухоли, чем первоначально предполагалось. Помимо воздействия на кровеносные сосуды, они также помогают инициировать противоопухолевые иммунные ответы, которые могут быть усилены блокадой иммунных контрольных точек".