В двух сопутствующих документах исследовательских групп Массачусетской больницы общего профиля (MGH) предполагается, что одновременное нацеливание на несколько путей ангиогенеза может помочь преодолеть устойчивость к антиангиогенному лечению, неизбежно развиваемую разрушительной глиобластомой опухоли головного мозга. Отчеты, появившиеся в раннем выпуске PNAS, описывают, как два разных метода ингибирования как фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), так и ангиопоэтина-2 (Ang-2) на животных моделях не только нормализовали кровеносные сосуды опухоли в большей степени, чем терапия анти-VEGF. сам по себе, но также сдвигает действие инфильтрирующих опухоль иммунных клеток с проопухолевого состояния на противоопухолевое.
"Эти статьи предлагают потенциальное решение для ухода глиобластомы от терапии анти-VEGF, которая опосредована активацией альтернативных путей фактора роста," говорит Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории биологии опухолей Стила в отделении радиационной онкологии MGH и соавтор обеих статей. "В наших последовательных статьях мы не только предоставляем доказательные данные о том, что стратегии двойного лечения могут замедлять рост глиобластомы и улучшать выживаемость, но также раскрываем основные механизмы этих преимуществ."
Наиболее распространенная злокачественная опухоль, возникающая в головном мозге, глиобластома, характеризуется сильно ненормальным, неплотным и неэффективным кровоснабжением, вызванным сверхэкспрессией ангиогенных факторов, таких как VEGF. Эти сосудистые аномалии приводят к набуханию вокруг опухоли и плохой перфузии крови внутри опухоли, в результате чего опухоль становится более агрессивной и устойчивой к химиотерапии и лучевой терапии. Хотя лечение анти-VEGF стало частью стандартного послеоперационного лечения глиобластомы, его положительные эффекты являются временными и не увеличивают выживаемость пациентов.
Предыдущие исследования, проведенные членами этих групп MGH, показали, что у пациентов с глиобластомой, получавших лечение анти-VEGF, также наблюдалось временное падение уровня Ang-2 в крови. Уровни этого фактора восстановились по мере возобновления прогрессирования опухоли, предполагая, что активность Ang-2 может способствовать устойчивости к лечению анти-VEGF. Исследователи также обнаружили, что, как и VEGF, Ang-2 экспрессируется всеми типами глиобластом. Чтобы охватить разнообразие различных типов глиобластомы, исследователи разработали два метода проверки того, может ли подавление обоих путей преодолеть резистентность к лечению.
Один из подходов сочетал использование экспериментального перорального лекарственного средства против VEGF цедираниба с Ang-2-нейтрализующим антителом в двух мышиных моделях глиобластомы и обнаружил, что двойная терапия улучшает нормализацию кровеносных сосудов и увеличивает выживаемость по сравнению с лечением только цедиранибом. Двойная терапия также привлекала к опухолям макрофаги, связанные с опухолью (ТАМ), и увеличивала долю противоопухолевой формы этих иммунных клеток. Важно отметить, что блокирование миграции ТАМ в опухоли снижает преимущества двойной терапии.
Во втором исследовании использовалось антитело, которое нацелено как на VEGF, так и на Ang-2, и было показано, что двойное лечение улучшило архитектуру сосудов опухоли на мышиной модели с аномальными сосудами. ТАМ были перепрограммированы в противоопухолевое состояние как в этой модели опухоли, так и в другой модели, не характеризующейся аномальной сосудистой сетью, что указывает на то, что нормализация сосудов была не единственным механизмом улучшения. Фактически, двойная терапия способствовала противоопухолевому иммунитету за счет смещения популяции ТАМ в сторону противоопухолевой формы, что согласуется с первым исследованием, но независимо от того, были ли окружающие кровеносные сосуды аномальными.
"Наши исследования показывают, что двойное нацеливание на VEGF и Ang-2 может преодолеть некоторые недостатки доступных в настоящее время методов лечения глиобластомы," – говорит Джайн, профессор биологии опухолей Гарвардской медицинской школы Эндрю Верка Кука. "В настоящее время для этой стратегии двойного нацеливания доступны клинически доступные агенты, и наше открытие, что двойная терапия может также улучшить противоопухолевые иммунные ответы, независимо от ее воздействия на кровеносные сосуды, особенно актуально с учетом быстрого развития новых иммунотерапевтических методов. Эти результаты открывают новые возможности для исследований новых комбинаций для получения более устойчивых результатов против этого разрушительного заболевания."