Ученые успешно нацелены на сбойный фермент иммунной системы, чтобы убить больные клетки пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) – заболеванием крови и предшественником лейкемии.
Сообщая о своих результатах 8 июля в Cancer Cell, исследователи говорят, что их успешные лабораторные тесты на человеческих клетках МДС и мышах с МДС обеспечивают молекулярную мишень для разработки новых лекарств для борьбы с синдромом с помощью нескольких эффективных методов лечения.
"Существует острая необходимость в разработке новых целевых методов лечения, которые могут устранить клетки-клоны, инициирующие МДС, и обеспечить устойчивый терапевтический ответ," сказал Дэниел Старчиновски, доктор философии, ведущий исследователь и член отдела экспериментальной гематологии и биологии рака в Медицинском центре детской больницы Цинциннати. "Наше исследование не только предполагает ошибочную передачу сигналов иммунной системы в клетках МДС, но и убедительно указывает на то, что подавление функции этого нарушенного иммунного пути может стать эффективным вариантом лечения МДС."
МДС – это группа синдромов, при которых незрелые клетки крови человека (стволовые клетки крови) не созревают до здоровых красных или белых кровяных телец. Вместо этого незрелые клетки отмирают в костном мозге или крови, оставляя недостаточное количество здоровых клеток в организме. Это может вызвать инфекции, анемию, нарушения свертываемости крови или острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
МДС может поражать детей, но чаще встречается у людей старше 60 лет. Некоторые исследования показывают, что распространенность МДС увеличивается по мере увеличения продолжительности жизни. Единственное лекарство от МДС, вызванное различными генными мутациями, – это трансплантация костного мозга – рискованная процедура, которая часто не является жизнеспособным вариантом, особенно для пожилых людей.
Старчиновский и его коллеги хотели идентифицировать молекулярную мишень, которая влияет на биологические пути, связанные с МДС. Их цель состояла в том, чтобы ингибировать молекулу, чтобы увидеть, подавит ли это дупликацию и рост клеток МДС.
Они основывались на прошлых исследованиях, в которых анализировалась повышенная экспрессия генов в случаях МДС, а затем были проведены собственные анализы клеток пациентов с МДС и ОМЛ. Исследовательская группа подтвердила, что фермент иммунной системы под названием IRAK1 (киназа-1, ассоциированная с интерлейкиновым рецептором) сильно экспрессируется и гиперактивируется примерно в 25 процентах клеток MDS / AML.
Затем исследователи протестировали эффект блокирования IRAK1 на человеческие MDS-клетки, на мышиных моделях человеческого MDS и на нормальных человеческих CD34 + клетках крови. Они использовали как прямое генетическое ингибирование, так и низкомолекулярный ингибитор IRAK1 (называемый IRAK-Inh), который первоначально был разработан как перспективное лечение аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления.
Как генетическое, так и фармакологическое ингибирование IRAK1 было эффективным для замедления прогрессирования человеческих клеток MDS и на мышиных моделях этого заболевания. Ингибирование IRAK1 также не влияет на нормальные клетки крови CD34 + человека, показывая, что он избирательно нацелен на клетки MDS.
Возможный недостаток лечения IRAK-Inh был обнаружен, когда исследователи заметили, что оно неэффективно для преодоления проракового гена выживания, называемого BCL2. В некоторых клеточных линиях, обработанных IRAK-Inh, гены BCL2 стали сверхэкспрессироваться в попытке компенсировать и обойти экспериментальное лечение – обычное явление в некоторых методах лечения рака.
Исследователи отреагировали, протестировав совместную стратегию лечения, сочетающую IRAK-Inh с ингибитором BCL2 под названием ABT-263. Комбинированное лечение было эффективным в избирательном нацеливании и уничтожении клеток MDS без вреда для нормальных клеток крови.
Старчиновски предупредил, что лабораторные тесты на мышах и клеточных культурах не обязательно приводят к лечению людей. Поскольку в настоящее время считается, что IRAK1 сверхэкспрессируется в подгруппе пациентов с МДС, любые перспективные препараты, нацеленные на этот фермент, теоретически могут принести пользу только этой группе.