Вызывающая рак форма гена Myc изменяет метаболизм митохондрий, электростанции клетки, делая ее выживание зависимой от аминокислоты глутамина. Фактически 40 процентов всех "трудно поддающийся лечению" у рака есть мутация в гене Myc.
Соответственно, лишение клеток глутамина избирательно индуцирует запрограммированную гибель клеток в клетках, сверхэкспрессирующих мутантный Myc.
Используя Myc-активные раковые клетки нейробластомы, команда под руководством исследователя Медицинского института Говарда Хьюза (HHMI) М. Селеста Саймон, Ph.D., научный руководитель Исследовательского института рака семьи Абрамсонов (AFCRI) определил белки PUMA, NOXA и TRB3 как исполнители клеток, страдающих от недостатка глутамина. Эти три белка представляют собой нижележащую мишень в пути Myc, на которую нацелены лекарства. Примерно 25 процентов всех случаев нейробластомы связаны с Myc-активными клетками.
Результаты опубликованы в выпуске журнала Cancer Cell за эту неделю. Саймон также является профессором клеточной биологии и биологии развития в Медицинской школе Перельмана Пенсильванского университета. Команда Пенна сотрудничала с коллегами из Детской больницы Филадельфии (CHOP) Джоном Марисом и Майклом Хогарти.
"Эти результаты получены в результате исследований фундаментальных клеточных путей и не были бы обнаружены без постоянной поддержки фундаментальных исследований," отмечает Саймон. "Трансляционные исследования очень важны, но равное внимание к фундаментальным исследованиям таких процессов, как клеточный метаболизм, имеет решающее значение для окончательного излечения от рака."
Истощение запасов глутамина в Myc-мутантных клетках вызывает гибель клеток за счет сложной серии молекулярных переключателей, включающих три белка-исполнителя и ДНК-связывающий белок ATF4. Зная это, команда показала, что либо агонисты ATF4, либо ингибиторы метаболизма глутамина потенциально вызывали гибель клеток в анализах с использованием клеток нейробластомы и подавляли рост опухоли у трансгенных мышей. Лекарства этих двух классов были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и проходят клинические испытания при других заболеваниях.