Конструирование Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR) для снижения их сродства к рецептору белкового эпителиального фактора роста (EGFR) заставляло клетки преимущественно распознавать и уничтожать опухолевые клетки, которые имеют высокое количество EGFR, при сохранении нормальных клеток, которые имеют меньшее количество белка, по данным доклинического исследования.
CAR T-клетки, которые в настоящее время тестируются для лечения злокачественных опухолей B-клеток, нацелены на определенный белок, присутствующий при лейкемии и лимфоме, но эти иммунные клетки не могут отличить раковые клетки от нормальных клеток, объяснил Купер. Несмотря на то, что такие CAR T-клетки атакуют как раковые клетки, так и нормальные B-клетки, побочные эффекты поддаются контролю, чего не может быть в случае солидных опухолей. "Многие белки, присутствующие в солидных опухолях, также могут присутствовать в нормальных клетках, которые жизненно важны для организма. Таким образом, в то время как реципиенты CAR Т-клетки могут терпеть потерю нормальных В-клеток, они не могут переносить повреждение жизненно важных структур, если сконструированные Т-клетки ненадлежащим образом повреждают важные ткани. Из-за этого иммунотерапия на основе CAR Т-клеток еще не может быть полностью безопасной для пациентов с солидными опухолями," добавил Купер.
Чтобы сделать терапию CAR Т-клетками применимой к солидным опухолям, Купер и его коллеги разработали молекулы CAR с пониженным сродством к мишени на солидных опухолях. Мишенью, которую они выбрали в этом исследовании, был EGFR дикого типа, белок, который присутствует в больших количествах при определенных раковых опухолях мозга, но также обнаруживается на низких уровнях в некоторых нормальных клетках. Эти эксперименты были выполнены доктором философии Хиллари Карузо, в то время как аспирантка с Купером.
Исследователи использовали два моноклональных антитела, цетуксимаб, которое имеет более высокое сродство к EGFR, и нимотузумаб, которое имеет более низкое сродство к EGFR, и из них они сконструировали высокоаффинные Т-клетки цетукс-CAR и низкоаффинные Т-клетки нимо-CAR.
Исследователи протестировали различные CAR Т-клетки на раковых клетках с высоким уровнем EGFR и нормальных клетках с низким уровнем EGFR и обнаружили, что, хотя Т-клетки cetux-CAR убивают как раковые, так и нормальные клетки, Т-клетки nimo-CAR избирательно активируются. только в ответ на раковые клетки, но не на нормальные клетки.
Затем исследователи протестировали CAR Т-клетки на мышах, несущих раковые клетки мозга человека, экспрессирующие высокие уровни EGFR, и обнаружили, что как цетукс-, так и нимо-CAR Т-клетки одинаково эффективны в подавлении роста опухоли. Однако Т-клетки цетукс-CAR вызвали значительную токсичность для мышей, что привело к гибели некоторых мышей, тогда как инфузированные Т-клетки нимо-CAR оказались безопасными. Исследователи дополнительно протестировали новые CAR Т-клетки на мышах, несущих клетки, которые имели низкие уровни EGFR (чтобы имитировать нормальные человеческие клетки), и обнаружили, что в отличие от цетукс-CAR Т-клеток, nimo-CAR Т-клетки не влияли на рост этих клеток. клетки.
В интервью Купер сказал, "Целью исследования было заставить CAR-экспрессирующие Т-клетки отличать друг от друга. Мы хотели предоставить CAR T-клеткам улучшенную возможность нацеливания на белок, который сверхэкспрессируется на раковых клетках, и сохранить нормальные клетки, которые также могут иметь тот же белок, но на более низких уровнях.
"Мы думаем, что это обеспечивает прогресс в области терапии CAR Т-лимфоцитами, потому что до сих пор акцент с точки зрения активации Т-клеток был на внутриклеточной части конструкции CAR, что привело к разработке CAR второго и третьего поколения. с разными способностями сигнализировать Т-клеткам. Наше исследование показало, что еще одна возможность – настроить внеклеточную часть CAR, которая стыкуется с опухолью, регулируя ее сродство к целевому белку," сказал Купер. По словам Купера, эта технология может быть использована для разработки CAR Т-клеток, которые можно точно настроить для воздействия на другие сверхэкспрессированные раковые белки, помимо EGFR. "Важным производным этого исследования является то, что теперь ученые могут настраивать или модулировать сродство CAR Т-клетки для удовлетворения потребностей данной опухоли."