В то время как таргетная терапия, направленная на генетические мутации, вызывающие рост опухоли, значительно улучшила прогноз для многих пациентов, они не были столь успешными в борьбе с метастазами в головном мозге при некоторых типах рака. В случае рака груди, вызванного сверхэкспрессией гена HER2, до 50 процентов пациентов, получающих таргетную терапию, в конечном итоге развивают метастазы в мозг, которые неизбежно приводят к летальному исходу. Теперь исследовательская группа на базе больницы общего профиля Массачусетса (MGH) определила новый механизм устойчивости к терапии, направленной на HER2 или PI3K, и стратегию лечения, которая может преодолеть эту устойчивость.
"Хотя неэффективность этих препаратов против метастазов в головной мозг часто связывают с гематоэнцефалическим барьером, некоторые агенты достаточно малы, чтобы проникать в мозг," говорит Ракеш К. Джайн, доктор философии, директор лаборатории биологии опухолей Стила в отделении радиационной онкологии MGH, соавтор отчета, опубликованного в Science Translational Medicine. "Кроме того, поврежденная, протекающая сосудистая сеть, которая развивается внутри опухоли и вокруг нее – то, что мы называем гематоэнцефалическим барьером опухоли – позволяет некоторое накопление анти-HER2 и анти-PI3K препаратов в метастазах в головной мозг. Эта работа показывает, что микросреда опухоли сама по себе может поставить под угрозу эффективность таргетной терапии и должна приниматься во внимание при разработке новых подходов к лечению."
Влияние микросреды на рост и лечение опухоли было основным предметом внимания команды Джайна. Для этого исследования они сотрудничали с Джеффри А. Энгельман, доктор медицинских наук, соавтор и ведущий эксперт в области таргетной терапии, который ранее работал в онкологическом центре MGH, а теперь является глобальным руководителем отдела онкологии в Институтах биомедицинских исследований Novartis.
Соавторы Дэвид П. Кодак, доктор философии, Василиос Аскоксилакис, доктор медицинских наук, и Джино Б. Ферраро, доктор философии – все лаборатории Стила – поставили перед собой задачу определить факторы в микросреде мозга, которые могут изменять сигналы роста и выживания в HER2-положительных клетках рака молочной железы. Они и другие соавторы из Онкологического центра MGH, Университета Северной Каролины, Университета Вандербильта и Novartis определили HER3 – часть того же сигнального пути, который включает HER2 – в качестве возможного фактора устойчивости к анти-HER2 / PI3K при раке молочной железы. метастазы в мозг.
После подтверждения на мышиных моделях того, что клетки HER2-положительного рака груди стали устойчивыми к лечению анти-HER2 при имплантации в мозг, но не в другие ткани, исследователи обнаружили, что HER3 сверхэкспрессируется в метастазах HER2-положительного рака молочной железы в мозг от обеих мышей. и человеческие пациенты. Хотя ни лекарство, которое нацелено на HER3, ни тот, который препятствует взаимодействию между HER2 и HER3, не смог замедлить рост метастазов в головной мозг, комбинированное лечение препаратами против HER2 и против HER3 значительно замедлило рост опухоли.
"HER3 был связан с резистентностью к лечению при нескольких типах рака, и наши результаты показывают, что сверхэкспрессия HER3 в микросреде метастазов головного мозга перепрограммирует сигнальные пути, закрытые подавлением HER2," говорит соавтор Ферраро. "Мы считаем, что эти результаты окажут широкое влияние на понимание и применение таргетных методов лечения. Хотя методы лечения, нацеленные на HER2 и HER3, клинически доступны, в клинические испытания часто не включаются пациенты с метастазами в головной мозг. Эти текущие результаты должны быть подтверждены на пациентах, которым отчаянно необходимы лучшие варианты лечения."