Ученые из Немецкого центра исследования рака в Гейдельберге и медицинского факультета Мангейма Гейдельбергского университета проложили путь к инновационной комбинированной терапии против метастазов: они лечили мышей комбинацией низкодозной метрономной химиотерапии и антителом против Ang-2, регуляторный белок клеток выстилки кровеносных сосудов. У пролеченных животных было значительно меньше метастазов.
Больные раком без явных метастазов "без опухолей" при хирургическом удалении первичной опухоли. Тем не менее, метастатическое распространение опухолевых клеток могло произойти уже во время операции. Многие пациенты с опухолями после операции проходят курс химиотерапии для борьбы с метастазами. Это может быть необходимо пациентам с обнаруживаемыми метастазами, но какие более щадящие варианты лечения могут быть предложены пациентам без явных метастазов??
"Это серьезная дилемма для многих пациентов с опухолями после операции: следует ли им выбрать высокодозную химиотерапию со всеми ее разрушительными побочными эффектами?? Или они должны просто выжидать и, возможно, жить с более высоким риском метастатического заболевания?" спрашивает профессор Огюстен. Его лаборатория в Немецком исследовательском центре рака в Гейдельберге и на медицинском факультете Мангейма Гейдельбергского университета изучает механизмы метастазирования с целью разработки более щадящих поддерживающих адъювантных методов лечения пациентов с опухолями без обнаруживаемых метастазов после операции на первичной опухоли. С этой целью ученые сосредоточили свое внимание на новых открытиях, которые предполагают гораздо более активную роль эндотелиальных клеток в развитии опухолей, выстилающих внутреннюю стенку кровеносных сосудов.
Опухолевые клетки задействуют близлежащие кровеносные сосуды, чтобы вырастить новые капилляры, которые питают опухоль и тем самым способствуют ее росту. Этот процесс, называемый ангиогенезом, хорошо изучен и уже привел к клиническому применению 10 лет назад. Препараты, ингибирующие ангиогенез, хотя их эффективность все еще ограничена, они стали частью стандартной терапии опухолей, поддерживая эффективность известных химиотерапевтических препаратов.
Классические концепции ангиогенеза рассматривают эндотелиальные клетки в опухолях как довольно пассивную клеточную популяцию, которая просто реагирует в ответ на факторы роста, выделяемые опухолевыми клетками. Тем не менее, более поздние открытия предполагают гораздо более активную роль эндотелиальных клеток во время роста опухоли, чем предполагалось до сих пор. Ученые в лаборатории Августина последовательно проводили эксперименты по доклинической терапии опухолей, которые были направлены не только на блокирование ангиогенеза, но и на подавление продукции факторов роста, способствующих развитию опухоли, в эндотелиальных клетках. С этой целью они сосредоточились на сосудистом факторе роста Ангиопоэтин-2, который продуцируется эндотелиальными клетками и не только контролирует ангиогенез, но и действует как ключевой фактор чувствительности для эндотелиальных клеток.
Исследователи трансплантировали опухоли груди или легких у мышей, позволяли опухолям вырасти до небольшого размера и удалили эти опухоли хирургическим путем – по сути, имитируя ситуацию у пациента с опухолью человека, у которого опухоль удаляется хирургическим путем как можно скорее после постановки диагноза. После операции мыши оказались «без опухолей»; тем не менее, метастатические клетки уже посеяны из небольших опухолей. Мышей после операции лечили различными формами химиотерапии, а также блокирующими антителами, нацеленными на ангиопоэтин-2.
Удивительно, хотя ни одна из форм химиотерапии не оказала никакого эффекта на рост этих засеянных метастазов, мыши, получавшие антитело к ангиопоэтину-2, имели значительно меньше метастазов в легких и в кости и выживали дольше, чем контрольные мыши, не получавшие лечения. Этот терапевтический эффект был усилен за счет комбинации антитела против ангиопоэтина-2 с так называемой метрономной химиотерапией: в этом виде терапии химиотерапевтические препараты вводятся постоянно в гораздо более низких дозах, чем в классической высокодозной химиотерапии. Мыши, получавшие такую комбинированную терапию, выживали значительно дольше, чем мыши, только что получавшие антитело против ангиопоэтина-2.
Основываясь на этих удивительных терапевтических эффектах, ученые начали эксперименты, направленные на раскрытие молекулярных механизмов, лежащих в основе новой комбинированной терапии. Эти анализы показали, что ангиопоэтин-2 не только влияет на ангиогенез, но в то же время контролирует выработку факторов роста, способствующих развитию опухоли, в эндотелиальных клетках. Эти производные от эндотелия факторы стимулируют привлечение в опухоль макрофагов, способствующих развитию опухоли. Блокада ангиопоэтина-2 снижает рекрутирование этих макрофагов.
Вторая ветвь комбинированной терапии, метрономная химиотерапия с низкими дозами, аналогичным образом проявляла свой терапевтический эффект с помощью нового, до сих пор не известного механизма: метрономная химиотерапия, как оказалось, в первую очередь не нацелена на опухолевые клетки, а воздействует на рекрутмент. еще одной популяции опухолевых клеток из костного мозга.
"Эта новая комбинированная терапия одновременно нацелена на несколько путей, способствующих метастазированию" объясняет профессор Огюстен, "С одной стороны, мы подавляем рост новых кровеносных сосудов при метастазах. С другой стороны, мы блокируем набор макрофагов, которые вызывают воспалительную реакцию и тем самым способствуют формированию проводящей почвы, на которой могут расти метастазы". Августин осторожно добавляет: "Очевидно, мы не знаем, могут ли результаты этого исследования быть перенесены непосредственно на пациентов с опухолями человека. Тем не менее, фундаментальное понимание механизмов метастазирования проложит путь для рационального перевода этих доклинических открытий в клиническое применение."