Новое исследование показало, что ключевой иммунный сигнал играет ранее неизвестную роль в предотвращении атаки иммунной системы на раковые клетки поджелудочной железы.
Исследование, проведенное учеными из Медицинской школы им. Гроссмана при Нью-Йоркском университете, показало, что иммунный сигнальный белок, интерлейкин-1β (IL-1β), вырабатывается и высвобождается клетками опухоли поджелудочной железы. Было показано, что это снижает противораковые иммунные ответы, которые способствуют росту аденокарциномы протока поджелудочной железы или PDA, формы рака, которая обычно является смертельной в течение двух лет.
Исследование, опубликованное 8 января в журнале «Исследования рака» Американской ассоциации исследований рака, показало, что блокирование действия IL-1β у мышей с помощью иммунных белков, называемых антителами, вызывает 32-процентное снижение роста опухоли КПК.
Другие эксперименты объединили антитело против IL-1β, которое накапливается и нейтрализует свою мишень, с уже одобренным лечением антителами, которое отключает белок "контрольно-пропускной пункт" называется PD1. Чтобы уберечь нормальные клетки от иммунной атаки, иммунная система использует: "контрольно-пропускные пункты" на иммунные клетки, которые выключают их, когда они получают правильный сигнал. Раковые клетки захватывают контрольные точки, чтобы выключить систему, что приводит к иммунному подавлению CD8 + Т-клеток, которые в противном случае убивали бы раковые клетки. Этому эффекту противодействуют методы лечения, называемые ингибиторами контрольных точек.
Несмотря на то, что ингибиторы контрольных точек эффективны против многих видов рака, они неэффективны для КПК, при этом скорость ответа в опухолях составляет примерно три процента в некоторых исследованиях, а ограничения связаны с плохой инфильтрацией CD8 + Т-клеток и подавлением иммунитета. В текущем исследовании добавление анти-IL-1β-антител к лечению анти-PD-1 антителами удваивало инфильтрацию таких Т-клеток в опухоли КПК и увеличивало противоопухолевую активность блокады PD-1 на 40 процентов.
"Путем создания мышей с вариантами PDA, в которых отсутствует ген IL-1β, мы впервые обнаружили, что клетки рака поджелудочной железы продуцируют IL-1β и что он необходим для продолжения роста опухолей PDA," говорит старший автор исследования Дафна Бар-Саги, доктор философии.D., Заместитель декана по науке и главный научный сотрудник NYU Langone Health. "Блокирование IL-1β с помощью лечения антителами может представлять собой еще один способ сделать опухоли поджелудочной железы уязвимыми для иммунной системы с потенциалом значительного повышения эффективности ингибиторов контрольных точек в случае их сочетания."
Начальный триггер
Новое открытие согласуется с предыдущими исследованиями в других лабораториях, которые описали микробиом, смесь видов бактерий в поджелудочной железе, как изменяемую в присутствии КПК, и фактор роста рака. В данной области традиционно приписывалось производство IL-1β иммунным клеткам, но новая работа показывает, что опухолевые клетки поджелудочной железы также могут вырабатывать это в ответ на белки, выделяемые некоторыми бактериями.
Было обнаружено, что бактериальные продукты активируют белки на поверхности раковых клеток, называемые toll-подобными рецепторами, которые запускают цепные реакции, необходимые для производства IL-1β в раковых клетках.
Исследовательская группа также обнаружила, что более высокая продукция IL-1β заставляет близлежащие звездчатые клетки поджелудочной железы увеличивать производство плотных структурных белков, таких как коллаген. Десмоплазия – это чрезмерное разрастание такой фиброзной ткани, которое часто возникает возле опухолей поджелудочной железы и связано с резистентностью к лечению.
Было также обнаружено, что активные звездчатые клетки запускают производство сигнальных белков, которые привлекают иммунные клетки, называемые макрофагами, в опухоли и программируют их, чтобы они стали типом (M2), который подавляет иммунные реакции. Эксперименты также подтвердили, что более высокие уровни макрофагов IL-1 и M2, наряду с управляемой фибробластами десмоплазией, снижают способность CD8 + T-клеток, убивающих раковые клетки, проникать в опухоли.
"Эта работа предоставляет убедительные доказательства того, что блокирование действия IL-1β позволяет Т-клеткам лучше проникать в опухоли и убивать раковые клетки, механизмы с потенциалом преодолеть ограничения доступных в настоящее время иммунотерапевтических методов лечения рака поджелудочной железы," говорит первый автор Шипра Дас, который был сотрудником лаборатории Бар-Саги во время проведения исследования.