Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили, что комбинация блокады иммунных контрольных точек и таргетных методов лечения, которые блокируют нормальную репарацию повреждений ДНК (DDR), достигла значительной регрессии опухоли на мышах моделях мелкоклеточного рака легкого (SCLC), что указывает на многообещающие результаты. новый подход к лечению пациентов с этим агрессивным раком.
Доклинические исследования, опубликованные сегодня в журнале Cancer Discovery, предполагают, что ингибитор PARP олапариб и другие ингибиторы DDR вызывают быстрый иммунный ответ и повышают чувствительность клеток SCLC к иммунотерапии, к которой они ранее были устойчивы.
Мелкоклеточный рак легкого, один из самых агрессивных видов рака, составляет около 15 процентов всех случаев рака легких, диагностированных в США.S., представляет около 30 000 пациентов каждый год, пояснила Лорен Аверетт Байерс, М.D., доцент кафедры грудной клетки / головы & Медицинская онкология шеи и автор-корреспондент исследования.
По словам Байерса, стандартным лечением позднего SCLC является химиотерапия, но рецидивы являются обычным явлением, и средняя выживаемость составляет всего около 12 месяцев. Примерно 30 лет в этом подходе не было изменений, но в последнее время использование иммунотерапии в сочетании с химиотерапией стало новым стандартом. Однако польза для пациентов минимальна.
"Хотя использование иммунотерапии произвело революцию в способах лечения рака легких, мы обнаружили, что мелкоклеточный рак легкого может очень эффективно ускользать от иммунной системы, поэтому мы видим гораздо более низкую скорость ответа," сказал Байерс. "Тем не менее, мы хотим улучшить положение наших пациентов и считаем, что есть еще много возможностей для дальнейшего улучшения."
Ранее Байерс обнаружил, что пути DDR очень активны при SCLC, и блокирование этих путей с помощью лекарств, таких как ингибиторы PARP и CHK1, было эффективным при лечении SCLC в лабораторных условиях. Кроме того, было показано, что рак с обширным повреждением ДНК лучше реагирует на иммунотерапию.
"Таким образом, мы предсказали, что если мы объединим ингибиторы PARP или другие препараты, вызывающие повреждение ДНК, с иммунной терапией, мы сможем увидеть гораздо больший ответ на иммунную терапию," сказал Байерс. "Мы обнаружили, что если мы добавили к иммунотерапии ингибиторы PARP или CHK1, мы увидели резкое уменьшение опухолей. Фактически, в некоторых случаях опухоли полностью исчезали."
Комбинация ингибитора CHK1, прексасертиба или ингибитора PARP, олапариба, вместе с ингибитором иммунных контрольных точек против PD-L1 приводила к значительной регрессии опухоли в моделях SCLC у мышей, тогда как одна иммунотерапия не имела эффекта.
Комбинация ингибитора PARP и иммунотерапии привела к полной регрессии у всех обработанных мышей всего за одну неделю, не оставив опухолей, доступных для дальнейшего анализа. Комбинированное лечение CHK1 привело к полному регрессу у 60% обработанных мышей.
Исследователи обнаружили, что ингибиторы DDR активируют иммунный ответ у мышей, что приводит к увеличению количества иммунных клеток, убивающих рак, в опухолях. Этот процесс контролировался путем STING, который обычно работает для обнаружения сигналов вирусной или бактериальной инфекции. В этом случае путь STING отреагировал на повреждение ДНК, чтобы активировать иммунную систему, что сделало клетки SCLC восприимчивыми к иммунотерапевтическому лечению.
"Я думаю, что результаты этого исследования действительно убедительны из-за драматической активности, которую мы наблюдали в сочетании с добавлением таргетной терапии к иммунотерапии," сказал Байерс. "Я думаю, что наши результаты можно быстро применить в клинике для наших пациентов, а также для лечения других видов рака."
Продолжаются клинические испытания ингибиторов PARP или иммунотерапевтических препаратов для пациентов с SCLC. Байерс и его коллеги надеются начать клинические испытания для изучения комбинированного подхода в конце этого года и ожидают, что он также может быть эффективен при других типах рака, определяемых повышенным повреждением ДНК, таких как BRCA-мутантный рак молочной железы и рак яичников.