В печени могут развиваться два разных типа рака. Наиболее распространенными злокачественными опухолями являются гепатоцеллюлярные карциномы, которые возникают из клеток печени. Реже в печени встречается рак желчных протоков (холангиокарцинома), который возникает из клеток желчных протоков или недифференцированных клеток печени. Оба типа рака трудно поддаются лечению, и в последние годы растет число впервые диагностированных случаев. В U.S.А., они являются второй по частоте причиной смерти от рака сегодня и типом рака с самым быстрым ростом числа новых случаев.
"До сих пор у нас почти не было никаких подсказок о том, что способствует раку желчных протоков, и, следовательно, у нас не было возможности использовать лекарства, чтобы остановить этот процесс," сказал Матиас Хайкенвельдер из Немецкого центра онкологических исследований (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) в Гейдельберге. "В нашей настоящей работе мы не только определили ключевой сигнальный путь, который заставляет клетки желчных протоков превращаться в раковые, но мы также показываем несколько возможностей прервать этот процесс, способствующий развитию рака."
Другими важными участниками данного исследования являются коллега Хайкенвельдера Дирк Халлер из Технического университета Мюнхена (TUM), а также исследователи из Немецкого исследовательского центра гигиены окружающей среды (Helmholtz Zentrum München), Университетской больницы Тюбингена и Тюбингенского университета. Ученые сначала изучили образцы ткани печени мышей, а также людей. В среде холангиокарцином всегда обнаруживается очень высокий уровень вредных активных форм кислорода (АФК).
Являются ли реактивные формы кислорода причиной?
АФК обычно обнаруживаются в ткани печени, поврежденной воспалением, например, при вирусном гепатите или злоупотреблении алкоголем. Эти состояния связаны с повышенным риском развития рака печени.
Исследователи хотели знать, способствуют ли высокие уровни АФК причинно и конкретно развитию рака желчных протоков и способствуют ли они также гепатоцеллюлярному раку. В ТУМ Галлеру удалось вывести мышей с определенным дефектом митохондрий печени. Этот дефект приводит к высоким уровням АФК, моделируя ситуацию в сильно поврежденной печени.
Когда животным было несколько недель, в их печени действительно были обнаружены многочисленные участки роста клеток желчных протоков. Патологи четко идентифицировали их как предшественников рака, которые также содержали стволовые клетки опухоли. По соседству с этими участками роста исследователи обнаружили повышенное количество клеток Купфера. Эти специализированные макрофаги в печени производят химический посредник, называемый TNF, который оказывает стимулирующее влияние на рост окружающих клеток. TNF активирует фермент JNK, тем самым вызывая пролиферацию клеток желчных протоков.
Напротив, мыши, клетки которых были неспособны продуцировать рецепторы TNF, были защищены от неконтролируемого роста клеток желчных протоков; их печень была меньше повреждена, и животные выжили дольше.
Антиоксиданты и агенты против JNK могут остановить онкогенез
Применима ли эта связь между высокими уровнями АФК, TNF и развитием рака желчных протоков к людям?? "Мы верим, что это так," сказал Дарджус Чахарганех из DKFZ, "потому что мы обнаружили очень высокие уровни как TNF, так и активированной формы JNK непосредственно в опухолевой ткани в образцах, полученных от пациентов во время операции по поводу рака желчных протоков."
"После того, как мы идентифицировали молекулярные связи, мы могли бы специально искать возможности прервать этот сигнальный путь," сказал Хайкенвельдер. Когда исследовательская группа лечила мышей агентами, ингибирующими фермент JNK, у животных развилось значительно меньше карцином желчных протоков. "Когда мы добавляли в их пищу антиоксидант, состояние их печени улучшалось, и они жили дольше," добавил он. "Активные формы кислорода были заблокированы, а рост клеток желчных протоков практически сведен к нулю. Напротив, антиоксидантное вещество практически не влияло на клетки печени."
На следующем этапе команда под руководством Хайкенвельдера хочет выяснить, обладают ли антиоксиданты или средство против JNK, соответственно, также терапевтическим потенциалом. Исследователи проведут доклинические исследования, чтобы изучить, можно ли также использовать вещества для воздействия на уже установленный рак желчных протоков и какие генетические факторы могут играть роль в этом процессе.