Исследователи из Университета Кумамото (Япония) выяснили механизм, с помощью которого кровеносные и лимфатические сосуды остаются отделенными друг от друга после развития. Характеристики и конструкции этих двух типов судов очень похожи, и то, как они поддерживают разделение, оставалось невыясненным в течение многих лет. В этом исследовании исследователи обнаружили, что молекула фолликулина (FLCN) в эндотелиальных клетках сосудов действует как привратник для поддержания этого разделения.
Кровеносные и лимфатические сосуды образуют независимые сети до окончательного слияния левого и правого венозных углов шеи. Кровеносные сосуды действуют как трубопровод, по которому кислород от легких транспортируется к тканям по всему телу. Лимфатические сосуды, с другой стороны, принимают тканевые жидкости, которые не могут быть собраны кровеносными сосудами, и действуют как часть иммунной системы. Однако характеристики и структуры кровеносных и лимфатических сосудов очень похожи, поэтому то, как они разделяют друг друга, долгое время оставалось загадкой. Выяснение этого механизма может стать основой для разработки новых терапевтических подходов к лимфатическим заболеваниям человека. Например, создание обходного пути (венозно-лимфатического шунта), позволяющего закупоренному лимфатическому потоку возвращаться непосредственно в вены, станет инновационным методом лечения послеоперационной лимфедемы. Таким образом, исследователи во всем мире изучали механизмы разделения кровеносных и лимфатических сосудов, но это все еще не полностью изучено.
В этом исследовании исследователи сначала сосредоточились на FLCN, гене, вызывающем генетическое заболевание с типичными симптомами множественных кист легких, рака почек и доброкачественных опухолей кожи (синдром Бирта-Хогга-Дуба). Они обнаружили, что мыши, у которых отсутствовал ген Flcn в эндотелиальных клетках сосудов, имели аномальный анастомоз между кровеносными и лимфатическими сосудами, что привело к гибели плода. Более того, даже у постнатальных мышей с нормальным разделением кровеносных и лимфатических сосудов индуцированное истощение гена Flcn в эндотелиальных клетках вызвало аномальный анастомоз между двумя типами сосудов.
Дефицит Flcn приводит к образованию лимфатических эндотелиальных клеток сосудов. Эти клетки вызывают анастомоз между кровеносными и лимфатическими сосудами. Prox1 является центральным фактором транскрипции в регуляции лимфангиогенеза, и его экспрессия подавляется Flcn в венозных эндотелиальных клетках для поддержания идентичности эндотелиальных клеток сосудов. Однако, когда регуляция Flcn в эндотелиальных клетках сосудов утрачивается, Prox1 начинает экспрессироваться, что приводит к лимфатическому смещению венозных эндотелиальных клеток. Исследователи также обнаружили, что делеция Flcn приводит к транслокации фактора транскрипции Tfe3, который обычно находится в цитоплазме, в ядро, где он непосредственно усиливает экспрессию Prox1. Фактически, когда мышей с нокаутом Flcn скрещивали с мышами с нокаутом Tfe3, Prox1 не экспрессировался в отсутствие как Tfe3, так и Flcn, и венозные эндотелиальные клетки с лимфатическим смещением не наблюдались. Эти результаты демонстрируют, что FLCN действует как привратник, который регулирует пластичность и поддерживает разделение кровеносных и лимфатических сосудов.
"Эти результаты имеют большое академическое значение, поскольку они прояснили биологический вопрос, который оставался без ответа в течение многих лет: почему две очень похожие системы кровообращения в организме, кровеносные и лимфатические сосуды, образуют и поддерживают независимые сети? С клинической точки зрения, это может дать ключ к разгадке механизма метастазирования рака и потенциально может быть использовано для лечения лимфедемы," сказал доцент Масая Баба, руководивший исследованием. "В хирургии рака удаление лимфатических узлов может привести к серьезным отекам верхних и нижних конечностей из-за снижения способности отводить лимфатическую жидкость. Физиотерапия, эластичные чулки и лимфовенозный анастомоз перечислены как методы лечения, но даже с использованием квалифицированных методов микрохирургии трудно вылечить в достаточной степени. На основе этого исследования мы представляем себе будущее инновационное лечение лимфедемы, при котором мы можем фармацевтически вмешаться в сигнальный путь FLCN, чтобы искусственно создать шунт, который локально соединяет вены и лимфатические сосуды."
Это исследование было опубликовано в Интернете в Nature Communications 9 декабря 2020 года и было выбрано в качестве одного из основных моментов редактора Nature Communications.