Для пациентов, страдающих легочными заболеваниями, такими как фиброз легких, хроническая обструктивная болезнь легких, муковисцидоз и другие, лекарства от их болезней невероятно редки, а то и вовсе отсутствуют.
"У нас действительно нет другого выхода, кроме как предложить им трансплантацию легких," говорит Вибха-лама, М.D., профессор внутренней медицины и доцент кафедры фундаментальных и трансляционных исследований отделения легочной медицины и реанимации штата Мичиган.
"Выживаемость после трансплантации легких хуже, чем при трансплантации других твердых органов," она говорит. "Пятилетняя выживаемость составляет всего 50 процентов, а 10-летняя выживаемость – всего 20 процентов. Мне невероятно сложно сказать моему пациенту, что этот второй шанс в жизни связан с этим критическим ограничением."
Лама объясняет, что у многих пациентов с трансплантацией легких организм хронически отторгает новое легкое.
"Маленькие дыхательные пути пересаженного легкого или трансплантата начинают рубцеваться и постепенно полностью покрываются рубцами и закрываются. Этот процесс называется синдромом облитерирующего бронхиолита (БОС)," она говорит. "У пациента снова начнется одышка, как и до трансплантации, и это рубцевание может привести к проблемам с трансплантатом и, в конечном итоге, к смерти у некоторых пациентов. Прямо сейчас у нас нет ничего, чтобы предотвратить или остановить этот процесс рубцевания, когда он начнется."
Лама является старшим автором новой статьи, опубликованной в Журнале клинических исследований, в которой исследуется процесс рубцевания в пересаженных легких в надежде найти новые методы лечения, чтобы остановить рубцевание до того, как он начнется.
Анализ клеток и их окружения
"Это исследование уникально, потому что оно началось с наших пациентов," Лама говорит. "Образцы были собраны у пациентов с трансплантацией легкого путем проникновения в легкое с помощью небольшого прицела, который помогает нам вводить жидкость в легкое и втягивать ее обратно, что позволяет нам изучать внутреннюю среду пересаженного органа. Эта процедура, называемая бронхоальвеолярным лаважем, обычно проводится, чтобы исключить острое отторжение или инфекцию."
В 2007 году в исследовании, опубликованном в JCI, команда Ламы продемонстрировала, что они могут изолировать новые мезенхимальные стволовые клетки из этого бронхоальвеолярного лаважа.
В этом новом исследовании Лама и его команда сосредоточили внимание на клетках, взятых у пациентов с трансплантацией легких, у которых был BOS, и у тех, у кого не было трансплантата.
"Мы начали исследовать клетки пациентов с БОС и обнаружили, что даже после удаления из фиброзного трансплантата эти клетки оставались активированными, производя больше коллагена, что объясняет их способность вызывать неумолимое рубцевание," Лама говорит.
По мере того, как команда исследовала то, что поддерживает эти клетки в активном состоянии, они обнаружили цепочку восходящих сигналов, начиная с аутотаксина, фермента, который действует на клеточную мембрану и генерирует лизофосфатидную кислоту. Этот мощный липидный медиатор сигнализировал клеткам производить больше коллагена, а также косвенно повышал уровень аутотаксина.
"Мы обнаружили, что эти клетки могут регулировать себя за счет увеличения производства аутотаксина, которое дополнительно усиливается аутокринной петлей," Лама говорит. "Что в этом такого увлекательного, так это то, что это означает, что клетке больше не нужна воспалительная среда или стимуляция окружающей среды для производства коллагена. Это в высшей степени ново, потому что мы никогда не думали об этих клетках как о по сути своей раковых клетках, но они регулируют свое собственное поведение, как это делает раковая клетка."
Она добавляет, "Нарушение регуляции поведения этих клеток, по сути, заставляет их стать автономными в поведении и помогает нам лучше понять, почему мы не можем остановить процесс рубцевания, просто изменив окружающую среду вокруг клетки, что не имеет значения. Они уже начали ничего не слушать вокруг."
Лама объясняет, что это открытие побудило команду исследовать новые методы лечения.
"Если мы прервем этот путь, мы потенциально сможем остановить дальнейшее развитие рубцевания легких и спасти трансплантат," она говорит.
Лечебные процедуры
Основываясь на этих выводах, Лама и его команда исследовали два новых терапевтических метода лечения на предмет их потенциала в прерывании пути.
Одно лечение, PF-8380, нацелено на фермент, а другое лечение, AM095, на рецептор лизофосфатидной кислоты.
Используя новую модель хронического отторжения легких мышей, разработанную в их лаборатории, они смогли проверить, уменьшат ли препараты процесс рубцевания.
Лама и его команда обнаружили, что мышиные модели, получавшие эти перорально вводимые препараты, были защищены от процесса рубцевания хронического отторжения со значительно меньшим фиброзом, отмеченным в их трансплантированных легких.
Команда надеется, что эти результаты заложат основу для будущих клинических испытаний.
"Лекарства, нацеленные на этот путь, такие как ингибиторы аутотаксина и антагонисты рецепторов LPA1, уже разработаны и проходят клинические испытания при других фиброзных состояниях легких, таких как идиопатический фиброз легких," Лама объясняет. "Теперь мы надеемся, что сможем рассмотреть аналогичные методы лечения БОС, болезни, при которой у нас нет терапевтических возможностей."
Лама также объясняет, что эти результаты должны побудить сообщество трансплантологов в целом рассмотреть возможность антифиброзного лечения пациентов с хроническим отторжением легких, а не только иммуносупрессивные препараты, которые давались в прошлом.
"Эти результаты предполагают, что понимание путей, которые активируют мезенхимальные клетки, и нацеливание на них имеет решающее значение, если мы хотим сдержать прогрессирование BOS," Лама говорит. "Мы надеемся, что эта работа, начатая у постели больного, когда мы исследовали жидкость для лаважа от наших реципиентов трансплантата легких, сможет быть перенесена со скамьи на кровать, чтобы повлиять на жизнь наших пациентов."