По оценкам, почти треть всех смертей от рака вызвана не самим раком, а кахексией – изнурительным синдромом истощения мышц, которым страдают примерно 80 процентов больных раком на поздней стадии. Кахексия связана со снижением толерантности к терапии рака, низким качеством жизни и ускоренной смертью, но эффективных методов лечения нет, и ее причина все еще в значительной степени неизвестна.
Новое исследование Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета предполагает, что причиной может быть перегрузка цинком в мышцах пациентов. Результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature Medicine, могут проложить путь к разработке лекарств для лечения или предотвращения истощения мышц у больных раком на поздних стадиях.
Кахексия возникает при многих типах рака, включая рак поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта, легких, а также рак головы и шеи. Тем не менее, это состояние остается плохо изученным, отчасти из-за ограниченного финансирования исследований в этой области, сложности разработки животных моделей, которые точно воспроизводят состояние при раке человека, и отсутствия надежных биомаркеров, которые помогут диагностировать кахексию на ранней стадии и отслеживать ее прогрессирование во время лечения рака.
"Существует распространенное заблуждение, что кахексия – это просто проблема с питанием, вызванная потерей аппетита из-за рака или лечения," говорит руководитель исследования Сварнали Ачарья, доктор философии.D., доцент кафедры патологии & клеточная биология в Институте генетики рака Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета. "Пациентам с кахексией обычно назначают стимуляторы аппетита, но эти средства помогают только временно и не могут обратить вспять кахексию. Поскольку кахексия продолжает разрушать мышцы, пациенты часто становятся слишком слабыми, чтобы переносить стандартные дозы противораковых препаратов, и их докторам приходится сокращать лечение. Кахексия также может ослабить мышцы диафрагмы и сердца, в результате чего многие больные раком умирают от дыхательной или сердечной недостаточности. Чтобы найти лучшие способы лечения этого состояния, нам нужно больше узнать о его первопричине и молекулярных механизмах, связанных с этим синдромом."
В исследовании команда Ачарьи изучила мышцы мышей с кахексией, чтобы увидеть, могут ли они найти различия по сравнению с нормальными мышцами. Анализ показал большую активность белка под названием ZIP14, который обычно экспрессируется в клетках печени для облегчения транспорта металлов, но, как было обнаружено, аномально экспрессируется в мышцах моделей рака. Они также обнаружили высокие уровни ZIP14 в образцах мышечной ткани онкологических больных с кахексией, что указывает на связь между ZIP14 и кахексией у людей.
Исследователи обнаружили, что избыточное поглощение цинка мышцами приводит к истощению мышц при раке, разрушая зрелые мышечные клетки и препятствуя образованию новых мышечных волокон стволовыми клетками.
Причина, по которой ZIP14 закачивает больше цинка в мышцы при кахексии, связана с системными эффектами рака. Исследователи обнаружили, что два фактора – TNF-альфа и TGF-бета, которые связаны с распространенным раком, – увеличивают экспрессию ZIP14 в мышцах.
"Мы часто думаем, что рак повреждает тело, распространяясь и вторгаясь в жизненно важные органы," Ачарья говорит. "Но рак также может повредить другим способом, высвобождая вещества, которые влияют на другие области тела, свободные от рака. Это область, которая часто упускается из виду в исследованиях биологии рака, но ее решение во время лечения рака может оказать важное влияние на выживаемость пациентов и качество жизни."
Открытие связи цинка и ZIP14 с кахексией может привести к способам уменьшения воздействия кахексии на пациентов. В исследовании уменьшение ZIP14 в мышечных клетках заметно уменьшало кахексию, предполагая, что препараты, ингибирующие ZIP14, могут улучшить выживаемость при раке и качество жизни.
"Цинк необходим для поддержания многих функций нашего организма, и его часто принимают в качестве добавки," говорит Ачарья. "Но избыточное потребление цинка не всегда может быть хорошо, потому что мы видели, что введение избыточного цинка мышам с опухолями ускоряет их мышечное истощение и потерю веса. При проведении дополнительных трансляционных исследований клиницистам и пациентам может потребоваться пересмотреть практику использования добавок цинка, особенно если у них есть опухоли, обычно связанные с кахексией."
Доктор. Ачарья в настоящее время разрабатывает стратегии по инактивации ZIP14 вместе с Анупом Бисвасом, доктором философии.D., один из ведущих авторов этого исследования. Эти усилия могут привести к разработке методов лечения раковой кахексии в будущем.
Статья называется, "Метастатический рак способствует кахексии за счет активации ZIP14 в скелетных мышцах."