Последовательный генетический анализ развивающихся тканей мозга новорожденных мышей и лабораторных моделей рака мозга позволил ученым открыть молекулярную движущую силу очень агрессивного, смертельного и устойчивого к лечению рака мозга – глиобластомы.
Опубликованные результаты в Cell Stem Cell описывают, как анализ отдельных клеток выявил субпопуляцию клеток, критических для образования глиобластомы – ранние примитивные клетки-предшественники олигодендроцитов, клетки головного мозга, предшественники pri-OPC, согласно Q. Ричард Лу, доктор философии.D., ведущий исследователь и научный директор Центра опухолей головного мозга Медицинского центра детской больницы Цинциннати.
Данные свидетельствуют о том, что перепрограммирование примитивных предшественников олигодендроцитов в стеблевое состояние играет важную роль в инициации и прогрессировании глиомы. Основная молекулярная цель исследователей в исследовании, белок под названием Zfp36l1, запускает биологические программы, которые отражают программы здорового раннего развития мозга у мышей, но вместо этого помогают стимулировать рост рака мозга. Открытие дает возможность выяснить, могут ли новые терапевтические подходы остановить глиобластому на самых ранних стадиях начального образования или рецидива, сказал Лу.
Исследователи выяснили, что нарушение регуляции Zfp36l1 – белка, который связывает различные РНК, – заставляет клетки-предшественники нервного клона расти так быстро, что они приобретают свойства быстрорастущих стволовых клеток, становясь злокачественными. Особенно это касалось менее развитых примитивных клеток-предшественников олигодендроцитов. Открытие дало исследователям идею.
"Когда мы использовали небольшие молекулы, мешающие РНК, для подавления экспрессии гена Zpf36l1 в опухолевых клетках глиомы мыши и человека, это значительно снизило скорость роста и распространения клеток глиомы," Лу сказал. "У мышей с опухолями глиобластомы генетический нокаут Zpf36l1 значительно увеличивал время выживания животных."
Транскриптомика одной клетки
Исследователи использовали одноклеточную транскриптомику в качестве основы для своего исследования. Это позволило им идентифицировать и сравнивать все молекулы РНК в каждой развивающейся глиальной клетке мозга и развивающейся раковой клетке глиобластомы. Это включало отдельные популяции переходных клеток-предшественников олигодендроцитов и астроцитов, особенно ранних предшественников pri-OPC, которые поддерживают быстрый рост глиобластомы.
Исследователи заявили, что это исследование важно, потому что до разработки новых технологий, позволяющих проводить анализ отдельных клеток, было трудно определить чрезвычайно разнообразную генетику и типы клеток мозга, вызывающие глиобластому высокой степени злокачественности.
Чтобы определить, могут ли их наблюдения на моделях глиомы мышей применяться к образованию опухолей в опухолях головного мозга человека, исследователи также проанализировали одноклеточную транскриптомику человеческих опухолевых клеток, пожертвованных пациентами. Они обнаружили похожие популяции и генетические сигнатуры в клетках-предшественниках олигодендроцитов человека. Клетки регрессировали до менее развитого митотического состояния и приобрели характеристики быстрорастущих стволовых клеток головного мозга, создав основу для туморогенеза.
Доклинические исследования продолжаются
Исследователи подчеркнули, что их данные были получены на мышах и других лабораторных моделях рака мозга, поэтому до сих пор остается неизвестным, повлияют ли результаты на лечение пациентов. Однако исследование действительно дает важные подсказки для борьбы с раком, который обычно заканчивается летальным исходом, в том числе у маленьких детей, говорят исследователи.
Теперь, когда Лу и его коллеги знают, что блокирование функции Zfp36l1 в клетках глиомы, образующихся из примитивных клеток-предшественников олигодендроцитов, подавляет рост глиобластомы на лабораторных моделях, они расширяют свои усилия. Они хотят найти эффективный способ терапевтического использования того, что они считают новой потенциальной уязвимостью для болезни, которая до сих пор оставалась непобедимой. Это включает в себя будущую работу по разработке конкретных терапевтических агентов, которые могли бы более точно и эффективно воздействовать на Zfp36l1 и клетки мозга, которые он помогает превратить в раковые.