Исследователи из программы трансплантации костного мозга онкологического центра VCU Massey недавно опубликовали результаты клинического исследования фазы 2, которые демонстрируют восстановление лимфоцитов у связанных и неродственных реципиентов трансплантата стволовых клеток, как правило, делятся на три модели, которые в значительной степени связаны с выживаемостью. Это первое в своем роде исследование продолжает усилия главного исследователя Амира Тоора, М.D., понять иммунную систему как динамическую систему, которую можно смоделировать для улучшения трансплантации стволовых клеток.
"Мы начали рассматривать восстановление лимфоцитов после трансплантации стволовых клеток как аналогичные модели роста популяции. Итак, мы изобразили количество лимфоцитов у наших пациентов в разное время после их трансплантации в качестве логистической функции и наблюдали различные закономерности, которые коррелировали с клиническими результатами," – говорит Тор, ведущий исследователь исследования, гематолог-онколог и участник исследовательской программы «Развивающая терапия» онкологического центра VCU Massey. "Наша цель – использовать эти данные для разработки моделей, которые могут предсказать осложнения при трансплантации стволовых клеток. Тогда мы сможем вмешиваться в ключевые моменты времени с помощью соответствующих клинических методов лечения, которые окажут наиболее положительное влияние на исходы пациентов."
Исследование, недавно опубликованное в журнале Biology of Blood & Трансплантация костного мозга, ретроспективно изученные данные о восстановлении лимфоцитов и клинических исходах недавнего клинического исследования фазы 2 (Клинические испытания.идентификатор правительства – NCT00709592), в котором 41 пациент получил трансплантацию стволовых клеток от родственных или неродственных доноров. В рамках протокола клинических испытаний пациенты прошли низкую лучевую терапию и получили одну из двух различных доз антитимоцитарного глобулина (АТГ), иммуномодулирующего препарата для защиты от болезни трансплантат против хозяина (РТПХ). ) перед трансплантацией. РТПХ – это состояние, при котором иммунная система донора атакует организм реципиента. После трансплантации исследователи наблюдали, что лимфоциты пациентов восстанавливались по одному из трех общих паттернов, которые значительно коррелировали с выживаемостью, рецидивом, РТПХ и необходимостью дальнейших инфузий донорских иммунных клеток для лечения рака.
Группа A испытала быстрое и раннее увеличение лимфоидов, достигшее кульминации в высоком абсолютном количестве лимфоидов (ALC) в течение двух месяцев после трансплантации. Группа B испытала более медленное, но устойчивое расширение лимфоидов, достигшее пика намного позже, чем группа A с более низким ALC. Группа C испытала очень плохое восстановление лимфоцитов, которое продемонстрировало раннее, но кратковременное лимфоидное расширение с очень низким ALC. Группа B имела лучшие клинические результаты с выживаемостью 86 процентов, за ней следовала группа A с выживаемостью 67 процентов и группа C с выживаемостью 30 процентов. Частота рецидивов между группами A и B была одинаковой и составляла 33 и 29 процентов соответственно, в то время как в группе C частота рецидивов составляла 90 процентов. РТПХ наблюдалась у 67 процентов пациентов в группе A, у 43 процентов пациентов в группе B и 10 процентов пациентов в группе C. Наконец, адоптивная иммунотерапия с инфузиями донорских клеток потребовалась 13% пациентов в группе A, 21% в группе B и 70% в группе C.
Открытие этих закономерностей в восстановлении лимфоцитов основано на предварительных исследованиях Тура и его команды, которые поддерживают концепцию иммунной системы, работающей как динамическая система. В 2013 году исследовательская группа Программы трансплантации костного мозга Massey и исследователь Massey Масуд Манджили, Д.V.M., Ph.D., секвенировал ДНК из Т-клеток 10 реципиентов трансплантатов стволовых клеток и их доноров и обнаружил фрактальный, самовоспроизводящийся паттерн в репертуарах Т-клеток участников. Это открытие позволило предположить, что врачи потенциально могут секвенировать ДНК пациентов после трансплантации стволовых клеток и прогнозировать потенциальные осложнения РТПХ на основе паттерна, по которому развивается их репертуар Т-клеток. Другое исследование тех же участников в 2014 году также использовало секвенирование всего экзома и обнаружило значительные различия в минорных антигенах гистосовместимости (mHA, которые являются рецепторами на клеточной поверхности донорских органов, которые, как известно, дают иммунологический ответ при трансплантации некоторых органов) между донорами. пары получателей. Эта вариация представляет собой большой и ранее неизмеримый потенциал развития РТПХ, для которого обычное тестирование на человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), тест, который сопоставляет трансплантаты стволовых клеток с донорскими, не измеряет. Эта большая библиотека иммунных мишеней, в свою очередь, может способствовать развитию иммунных осложнений трансплантации, таких как GVHD или отторжение трансплантата.
В настоящее время врачи используют стохастические модели для определения вероятности развития РТПХ у пациента на основе результатов теста HLA. Стохастические модели неточны, потому что они оценивают вероятность, учитывая случайное изменение одной или нескольких переменных. С другой стороны, динамическое системное моделирование будет учитывать ключевые переменные, влияющие на результаты трансплантации и их эволюцию с течением времени, что позволит врачам персонализировать терапию в зависимости от степени восстановления иммунной системы пациента после трансплантации.
"Мы обнаружили порядок в структуре иммунной системы, мы обнаружили новые переменные, влияющие на РТПХ, и теперь мы показали закономерности восстановления лимфоцитов, которые выявляют пациентов из группы риска," говорит Тор. "Сейчас мы работаем над тем, чтобы собрать все это воедино и разработать модель реконструкции иммунной системы после трансплантации стволовых клеток, которая позволит врачам принимать более обоснованные решения о лечении."