Иммунная система изо всех сил пытается победить рак или хронические инфекции, потому что многие из Т-клеток, которые вступают в действие, в конечном итоге оказываются "измученный," делая их неэффективными против болезней. Этот путь к истощению и то, что его вызывает, является критически важным, что исследователи стремятся лучше понять, чтобы они могли остановить или отвлечь больше Т-клеток от движения по этому пути. Новое исследование Penn Medicine, опубликованное в журнале Immunity, рисует более четкую картину молекулярных механизмов новообразованных или "предшественник," Т-клетки, управляющие трансформацией. Это открытие, которое может дать информацию о современных методах лечения и разработке более мощных иммунотерапевтических препаратов, противораковых препаратов или того и другого.
Это решение на раннем этапе развития зависело от ключевого фактора транскрипции (TF), известного как TCF-1. TF – это белок, который помогает транскрибировать ДНК в РНК. Генетическое секвенирование Т-лимфоцитов на ранних этапах хронической вирусной инфекции показало, как TCF-1 играет роль в программировании Т-лимфоцитов, которые либо направляются к истощению, либо становятся "эффектор" Т-клетка, которая держит свои позиции в борьбе. Это наблюдение имеет значение как для хронических инфекций, так и для рака.
"То, что мы здесь сделали, – это возвращение в прошлое для истощенных Т-лимфоцитов," сказал старший автор E. Джон Уэрри, доктор философии.D., заведующий кафедрой системной фармакологии и трансляционной терапии и директор Института иммунологии Пенсильвании. "Если вы понимаете, как выглядят истощенные предшественники Т-лимфоцитов и как они работают с точки зрения их внутренней проводки, мы можем перестроить их и добиться большего, чем задумано природой, с помощью иммунотерапии. Итак, по сути, вы пытаетесь предотвратить путь развития истощения или изменить его траекторию, вместо того, чтобы взять конечный продукт этого пути, истощение, и попытаться его перепроектировать."
Исследование основано на предыдущем исследовании, проведенном в Nature в июне 2019 года из лаборатории Уэрри, в котором было обнаружено, что белок, известный как TOX, количество которого варьируется в разных типах иммунных клеток, контролирует идентичность клеток, которые истощаются. Но результаты не сообщили исследователям, когда и насколько этот путь развития отличался от эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти – двух важных типов Т-клеток для борьбы с инфекциями.
Эффекторные Т-клетки убивают злокачественные раковые клетки и микробы, такие как бактерии или вирусы. Если инфекция или опухоль устранены, большая часть этого пула умирает, но подмножество сохраняется. Этот набор подвергается большему перепрограммированию и формирует долгоживущие, самообновляющиеся Т-клетки памяти, способные быстро реагировать на вызов, если захватчик будет обнаружен во второй раз.
"В новой статье определены первые шаги, демонстрирующие предшественники пути развития к истощению, и то, что они отличаются от предшественников, которые могут дать начало эффекторным Т-клеткам и Т-клеткам памяти," Уэрри сказал. "Мы определили молекулярные механизмы, поэтому теперь мы знаем, какие проводники необходимы популяции предшественников, чтобы сформировать истощенные Т-клетки, и что защищает эту популяцию от истощения."
Результаты доклинического исследования позволяют предположить, что полученные данные могут помочь в разработке иммунотерапевтических методов и потенциально выявить пациентов, которым некоторые виды лечения могут принести наибольшую пользу. Если бы Т-клеточные пути могли быть обнаружены на ранней стадии, то потенциально можно было бы идентифицировать пациентов с большей вероятностью хорошо отреагировать на лечение, такое как ингибиторы контрольных точек. Ингибиторы иммунных контрольных точек блокируют белки, которые не позволяют иммунной системе атаковать раковые клетки.
Неожиданно исследователи также узнали больше о двойной роли пути контрольной точки, известного как PD-1. Молекулы контрольных точек, такие как PD-1, являются хорошими мишенями для лекарств, но они также, по-видимому, играют функциональную роль на раннем этапе истощенных Т-клеток, потому что они предотвращают их чрезмерную стимуляцию. "Предшественники истощенных Т-клеток могут действительно получить пользу от экспрессии PD-1 на ранней стадии, в то время как позже мы хотим заблокировать этот путь, чтобы оживить эти истощенные Т-клетки," Уэрри сказал.
Следующий шаг – лучше понять, можно ли применить это последнее исследование для намеренного создания Т-лимфоцитов, чтобы они работали определенным образом.
"Эти результаты помогают определить случаи раннего истощения и имеют значение, чтобы помочь отличить истощенные Т-клетки от эффекторных программ развития Т-клеток и Т-клеток памяти в таких условиях, как рак и хронические инфекции," авторы написали.