Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) впервые определили, как высокоагрессивная форма рака груди может ускользнуть от одного из самых мощных и эффективных лекарств, используемых для ее лечения, сообщив о своих выводах в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации для Исследования рака. Полученные данные могут помочь улучшить терапию и в конечном итоге продлить выживаемость пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы.
Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC), как известно, трудно лечить, потому что у него отсутствуют рецепторы или "стыковочные сайты" для гормонов эстрогена и прогестерона и фактора роста HER2, все три из которых могут быть нацелены на эффективную терапию рака. Стандартные режимы химиотерапии обеспечивают ограниченную пользу против TNBC, а пациенты с метастатическим заболеванием – заболеванием, распространившимся на другие части тела – имеют очень плохой прогноз и короткую выживаемость.
Но, как ранее сообщали Адитья Бардиа, доктор медицины, магистр здравоохранения, из Центра массового общего рака и его коллеги, пациенты с метастатическим TNBC, получавшие в большом клиническом испытании соединение сакитузумаб говитекан (SG; торговое название Trovdely), жили почти вдвое дольше, чем пациенты, получавшие лечение. только химиотерапия.
SG представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство, состоящий из антитела, нацеленного на рецептор под названием Trop2, обнаруживаемый на поверхности большинства клеток рака груди, плюс соединение, убивающее рак, известное как SN-38 (ингибитор топоизомеразы I). SG разработан специально для поиска клеток рака груди и доставки SN-38 в качестве токсичного вещества "полезная нагрузка."
Тем не менее, некоторые пациенты с метастатическим TNBC либо не получают пользы от лечения SG, либо имеют первоначальный ответ на лечение, но затем у них развивается лекарственно-устойчивое заболевание.
Теперь, Бардиа, с Лейфом Эллисеном MD, Ph.D., директор отделения медицинской онкологии груди в Mass General Cancer Center и коллеги из MGH сообщают, что они впервые выявили два отдельных изменения в геноме клеток TNBC, которые позволяют им развить устойчивость к конъюгату антитело-лекарственное средство у пациентов с тройным заболеванием. отрицательный рак груди.
"Мы провели исследование, чтобы изучить механизмы приобретенной устойчивости," говорит Эллисен.
"Что касается устойчивости de novo, данные подтверждали предыдущие исследования, которые предположили, что полное отсутствие Trop2 может быть важным предиктором первичной устойчивости. Но действительно замечательная часть исследования была связана с приобретенной резистентностью," он говорит.
Когда они изучали геномные профили тканей, взятых как до лечения, так и после прогрессирования заболевания, они обнаружили, что в множественных метастатических поражениях у одной женщины, у которой был начальный устойчивый ответ на SG, но позже у нее было прогрессирование болезни и которая умерла от болезни, были разные молекулярные механизмы резистентности при различных метастатических поражениях.
"Все механизмы устойчивости были вызваны генетическими изменениями в метастатических опухолевых клетках, которых не было в первичной опухоли. Примечательно, что в одном наборе метастатических поражений была мутация в мишени Trop2 антитела, а в другом наборе поражений действительно была мутация в мишени цитотоксической (убивающей клетки) нагрузки," говорит Эллисен.
"Это первый отчет, описывающий механизмы приобретенной устойчивости к сакитузумабу говитекану," добавляет Бардиа. "Полученные данные имеют потенциальное клиническое значение для определения последовательности конъюгата антитело-лекарственное средство для пациентов с раком груди."