В экспериментах на мышах с синдромом Марфана у грызунов исследователи Джона Хопкинса сообщают, что даже незначительное увеличение нагрузки на сердца животных – на уровнях, хорошо переносимых нормальными мышами – может вызвать сердечную недостаточность.
Результаты, описанные 4 августа в Journal of Clinical Investigation Insight, выявили новый клеточный путь в сердечной ткани, который приводит к сердечной недостаточности и может служить моделью для нового стандарта лечения детей с этой агрессивной формой синдрома Марфана.
Синдром Марфана – это генетическое заболевание, которое поражает соединительную ткань по всему телу, например, удлиняя конечности, пальцы рук и ног. Однако его худшие последствия проявляются в кровеносных сосудах и клапанах сердца. Расширение аорты, утечки на сердечном клапане и сердечная недостаточность, отмеченные увеличением сердца и ослаблением насосной активности, потенциально опасны для жизни.
Интерес команды Хопкинса к модели мыши вырос из клинического опыта детей с Марфаном, которые наблюдались в больнице Джонса Хопкинса на протяжении десятилетий.
"Есть небольшая группа детей с особенно агрессивными и ранними симптомами синдрома Марфана, у которых проявляются драматические признаки сердечной недостаточности с относительно небольшой утечкой из клапана," говорит Хэл Дитц, M.D., Виктор А. МакКусик, профессор генетики и медицины и профессор педиатрии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса, чьи исследования причин синдрома Марфана и его лечения охватывают десятилетия.
Изучение сердечной недостаточности у людей с синдромом Марфана затруднено отчасти потому, что неясно, виноват ли сам генетический дефект сердечной мышцы, или же стрессы на орган, обычно переносимые здоровым сердцем, такие как умеренное повышение артериального давления, являются присутствует, чтобы вызвать его, по словам Розанн Руф, М.D., директор амбулаторной программы по сердечной недостаточности в Медицинском центре Джона Хопкинса Бэйвью и доцент медицины Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Чтобы решить эту проблему, Рауф, Дитц и их коллеги вызвали стресс у мышей дикого типа и мышей Marfan, используя метод, называемый поперечным сужением аорты (TAC), который слегка сужает аорту экспериментальных мышей, имитируя повышенное кровяное давление. и вызывая точно измеряемую нагрузку на сердце.
Исследователи наблюдали реакцию мышей на очень слабый TAC в течение пяти недель. У мышей Marfan наблюдалась глубокая сердечная недостаточность в течение одной недели, в то время как у мышей дикого типа к концу пяти недель не наблюдалось никаких нарушений.
Используя эхокардиограммы, исследователи заметили, что сердца мышей TAC Marfan резко увеличились в размере, в среднем на 200 миллиграммов, по сравнению с контрольными мышами, весящими в среднем 75 миллиграммов, что является признаком глубокой сердечной недостаточности как у мышей, так и у людей.
"Разница между мышами Marfan и здоровыми мышами была разительной," говорит Руф. "Если мы подвергаем сердца Марфана лишь небольшому стрессу, они перестанут испытывать сердечную недостаточность в течение одной недели, тогда как нормальные мыши переносят этот уровень стресса без проблем."
Затем исследователи изучили, что происходит в сердечной ткани мышей TAC Marfan, что вызывает сердечную недостаточность. Они обнаружили, что мышечные клетки сердца увеличиваются в размерах, потому что они получают аномальные химические сигналы роста от соседних поддерживающих клеток, называемых фибробластами, которые составляют структурную основу сердца.
Отслеживая сигналы между клетками, исследователи обнаружили, что одним из пораженных путей был белок, называемый трансформирующим фактором роста бета, который, как полагают, увеличивается у людей с синдромом Марфана и является источником многих симптомов этого состояния, говорит Дитц.
Используя эти знания, Руф и исследовательская группа повторили свои эксперименты, но на этот раз представили лекарственные препараты, которые ингибируют сигнальный путь фактора роста. В частности, они дали мышам лозартан, препарат, который в настоящее время присутствует на рынке для лечения гипертонии, и рефаметиниб, экспериментальный препарат, который проходит клинические испытания для лечения рака, расстройства, отмеченного аномальным ростом клеток. Исследователи смогли обратить вспять сердечную недостаточность у всех мышей TAC Marfan.
Современные методы лечения сердечной недостаточности у пациентов с Марфаном ограничиваются сложными операциями в специализированных центрах по устранению утечек клапана, но пациенты не всегда восстанавливают сердечную функцию, как ожидалось.
"Это исследование показывает, что вместо того, чтобы применять универсальный подход, мы должны проявлять гораздо большую активность в выяснении того, у каких детей могут быть раньше, чем обычно, признаки сердечной недостаточности, и которые могут оперировать до того, как произойдет какое-либо ухудшение сердечной функции. избавьте их сердца от стресса."
Новые исследования также предполагают, что такие препараты, как лозартан и экспериментальное противораковое лекарство, могут однажды продемонстрировать обратное действие сердечной недостаточности у детей с наиболее агрессивной формой марфана. Но Дитц подчеркнул, что потребуется гораздо больше исследований на животных и людях, чтобы продемонстрировать их ценность.
По данным The Marfan Foundation, примерно у 1 из 5000 человек есть синдром Марфана. Сюда входят мужчины и женщины всех этнических групп. Вероятность того, что человек с синдромом Марфана передаст генетическую мутацию своим детям, составляет 50 процентов.