"Заживление ран – один из самых сложных биологических процессов," написать профессору Кадзумицу Сугиура и доктору. Кента Сайто из Университета здравоохранения Фудзита, Япония, в статье, недавно опубликованной в Scientific Reports. Как отмечали бесчисленные исследователи в этой области, во время заживления ран происходит несколько автоматизированных скоординированных биологических действий, включая остановку кровотечения, очистку от патогенов и мусора, а также рост и укрепление новых тканей.
Одним из важнейших этапов заживления ран является проникновение воспалительных клеток в область вокруг раны "очистка" фаза. Но это что-то вроде обоюдоострого меча: чрезмерная или недостаточная инфильтрация может замедлить заживление ран.
Эта реальность отчасти привела к тому, что проф. Сугиура и доктор. Сайто выдвинул гипотезу о том, что противовоспалительный медиатор IL-36Ra может играть важную роль в заживлении ран. IL-36Ra кодируется геном IL36RN. Мутации в этом гене связаны с воспалительными кожными заболеваниями, такими как псориаз. В Японии примерно 2% населения имеют две мутации гена IL36RN, и эксперты предположили, что это может быть причиной нескольких кожных заболеваний.
Предыдущие исследования с участием мышей с этими мутациями (мыши Il36rn – / -) выявили нарушение заживления ран. Однако точная роль, которую IL-36Ra играет в процессе заживления ран, остается неизвестной. Чтобы выяснить это, команда под руководством проф. Сугиура и доктор. Сайто изучал заживление эксцизионных ран у мышей Il36rn – / – в возрасте от восьми до 14 недель и их однопометников дикого типа.
Когда исследователи обследовали животных через три и семь дней после травмы, они обнаружили, что открытые области ран были больше у мышей Il36rn – / -, чем у контрольных мышей дикого типа. Мыши Il36rn – / – также демонстрировали пониженное восстановление эпителиальной ткани – внешнего слоя кожи – и чрезмерное образование грануляционной ткани, соединительной ткани и кровеносных сосудов, которые растут, заполняя раны. Интересно, что исследования мышей Il36rn – / – через 3 дня после травмы также выявили большую инфильтрацию провоспалительных нейтрофилов и макрофагов (другого типа иммунных клеток, участвующих в идентификации и поглощении патогенов и мертвых клеток) в области ран и повышенная экспрессия генов провоспалительных цитокинов – белков, регулирующих, среди прочего, воспаление.
Эти результаты подтверждают пагубное влияние дефицита IL-36Ra на заживление ран, но оставляют открытым вопрос о том, как врачи могут противодействовать этим эффектам.
Команда под руководством проф. Сугиура и доктор. Сайто также отвечает на этот вопрос в своей статье. Основываясь на выводах недавнего исследования о том, что толл-подобный рецептор-4 (TLR4), белок, ответственный за сигнальную продукцию цитокинов, играет важную роль в раннем заживлении ран, исследователи предположили, что лечение ингибитором TLR4 TAK-242 нормализует заживление ран у мышей Il36rn – / -. Как и ожидалось, внутрибрюшинные инъекции TAK-242, вводимые вскоре после травмы, устраняли задержки в заживлении ран, наблюдаемые в трех- и семидневные периоды времени после травмы.
Это предварительное доказательство полезности ингибиторов TLR4 как средства ускорения заживления ран у людей с дефицитом IL-36Ra. Конечно, к этим результатам следует подходить с некоторой осторожностью из-за многих безответных вопросов, касающихся физиологии воспаления при заживлении ран. Кроме того, различия между механизмами заживления ран у мышей и людей могут ограничивать межвидовую трансляцию этих результатов.
Тем не менее, эти результаты указывают на потенциальные направления будущих клинических исследований. Как отмечают Сагиура и Сайто, "Наши наблюдения, касающиеся TAK-242, выдвигают на первый план TLR4 как новую терапевтическую мишень для клинических исследований, связанных с нейтрофильными кожными заболеваниями, такими как гангренозная пиодермия." Хотя они напрямую не экспериментировали с компенсаторным введением самого IL-36Ra, они также предполагают, что "IL-36Ra может использоваться для лечения различных воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит."