Вакцина для индивидуального лечения рака, нацеленная на особые "неоантигены" на опухолевых клетках стимулирует мощный, безопасный и высокоспецифический иммунный противоопухолевый ответ у пациентов с меланомой, сообщают ученые из Института рака Дана-Фарбер и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда.
Исследование, опубликованное на сайте Nature "обеспечивает доказательство принципа того, что может быть произведена персональная вакцина, адаптированная к опухоли пациента, и генерирует высокоспецифичные ответы на опухоль этого пациента после вакцинации," заявили исследователи во главе с Екатериной Дж. Ву, доктор медицинских наук, старший автор отчета. Она является исследователем в Дана-Фарбер, Институте Броуда и Гарвардской медицинской школе.
Ученые заявили, что, хотя большинство методов лечения основаны на универсальной модели медицины,, "мы давно осознали, что в раке опухоли у каждого пациента разные. Благодаря последним достижениям в области технологий, теперь становится возможным создать терапию, подходящую для лечения опухоли человека."
Исследователи говорят, что результаты требуют дальнейшей разработки неоантигенных вакцин, как отдельно, так и в сочетании с другими видами иммунотерапевтического оружия, такими как ингибиторы контрольных точек. Вакцина, известная как NeoVax, вызывала сильную активность иммунной системы пациентов, вызывая незначительные побочные эффекты.
Первыми авторами отчета являются Патрик А. Отт, доктор медицины, и Чжутин Ху, доктор философии, из Дана-Фарбер. Среди других старших авторов – Нир Хакоэн, доктор философии из Института Броуда и Массачусетской больницы общего профиля, Эдвард Фрич, доктор философии, ранее работавший в Дана-Фарбер, а ныне работающий в Neon Therapeutics в Кембридже, Массачусетс, и Эрик Ландер, доктор философии из Института Броуда.
Антигены – это молекулы, которые отображаются на поверхности клеток и стимулируют иммунную систему. Неоантигены – это молекулы на поверхности клеток, которые продуцируются мутациями ДНК, которые присутствуют в раковых клетках, но не в нормальных, что делает неоантигены идеальными мишенями для иммунной терапии против рака, говорят ученые. Вакцины, использованные в испытании фазы I, содержали до 20 неоантигенов, полученных из опухоли отдельного пациента. Вакцины вводили пациентам, чтобы научить их иммунную систему распознавать эти неоантигены, с целью стимулировать иммунную систему для уничтожения раковых клеток, которые их проявляют.
Хотя другие виды иммунотерапии, такие как препараты-ингибиторы контрольных точек, также вызывают иммунный ответ против неоантигенов рака, они не предназначены для того, чтобы быть специфическими. Они также могут вызывать реакцию против антигенов нормальных тканей, заставляя иммунную систему атаковать нормальные ткани и вызывать токсичность у части пациентов. Исследователи обнаружили, что персональная вакцина вызвала целенаправленный Т-клеточный ответ против нескольких неоантигенов опухоли, сверх того, что обычно наблюдается в ответ на существующую иммунотерапию.
Вакцина была введена шести пациентам с меланомой, опухоли которых были удалены хирургическим путем и которые считались подверженными высокому риску рецидива. Вакцинация была начата в среднем через 18 недель после операции. В среднем через 25 месяцев после вакцинации у четырех из шести пациентов не было признаков рецидива рака. У двух других пациентов, у которых рак распространился на легкие, заболевание рецидивировало после вакцинации. В этот момент они начали лечение препаратом пембролизумаб, который подавляет иммунную контрольную точку PD-1. У обоих пациентов произошло полное исчезновение опухолей, и они не болеют согласно снимкам.
Результаты исследования показывают, что персонализированная неоантигенная вакцина потенциально может преодолеть два основных препятствия в терапии рака.
Один из них – это неоднородность опухолей – тот факт, что они состоят из клеток с множеством различных характеристик, что часто позволяет раку избегать приема лекарств, нацеленных на злокачественные клетки, имеющие одну генетическую аномалию. Вакцина, поскольку она содержит множество различных неоантигенов опухоли, нацелена на несколько генетических типов опухолевых клеток. Ву добавил, что в этом отношении реакция, вызванная неоантигенной вакциной, аналогична новой волне комбинированной терапии, которая показывает большие перспективы при лечении рака, который обычно развивает устойчивость к отдельным препаратам. "Мы используем естественную способность иммунной системы обнаруживать и атаковать многие целевые антигены, как это происходит каждый раз, когда мы заражаемся," она сказала.
Второе препятствие при раке – вызвать иммунный ответ, направленный исключительно на раковые клетки, избегая при этом нормальных клеток и тканей. Эта цель была достигнута с помощью вакцины, у которой оказалось мало "мимо" эффекты, вызывающие только гриппоподобные симптомы, усталость, сыпь и раздражение в месте инъекции вакцины, согласно отчету.
Несмотря на десятилетия попыток разработать эффективные вакцины для лечения рака, в большинстве случаев они не вырабатывали мощных противоопухолевых иммунных ответов. Авторы исследования говорят, что это связано с тем, что эти вакцины обычно изготавливаются с опухолевыми антигенами, которые слишком похожи на антигены нормальных клеток: в результате организм генерирует более слабый иммунный ответ, чтобы избежать повреждения нормальных клеток, процесс, называемый иммунной толерантностью. Напротив, неоантигенная вакцина изготавливается индивидуально для каждого пациента с использованием антигенов, продуцируемых мутациями, уникальными для рака пациента, и присутствующих только на раковых клетках, таким образом обходя естественный процесс иммунной толерантности.
Для создания вакцины образцы опухоли пациента и нормальной ДНК из крови пациента подверглись секвенированию всего экзома для выявления мутаций, присутствующих только в генетической программе опухоли. Поскольку некоторые мутации присутствуют в ДНК, но ген не превращается в РНК и белок, исследователи использовали секвенирование РНК для выявления мутаций, которые вызвали образование мутированной РНК, которая затем обычно транслируется в белок.
Поскольку Т-клетки могут распознавать только неоантигены, "представлен" к ним молекулами HLA иммунной системы, ключевым шагом в создании вакцины является использование компьютерных алгоритмов для прогнозирования того, какие пептиды неоантигена будут прочно связываться с молекулами HLA для распознавания Т-клетками. В последние годы были разработаны такие алгоритмы, как NetMHC, что позволило выбрать HLA-связывающие неоантигенные пептиды для вакцины. Применение этого инструмента к образцам опухолей шести пациентов позволило получить десятки уникальных неоантигенов для личной вакцины каждого пациента.
Наконец, выбранные пептиды неоантигена были синтезированы и смешаны с адъювантом – биохимическим веществом, которое помогает запустить иммунный ответ. Затем вакцину вводили под кожу пациента пятью первичными дозами, за которыми следовали две бустерные дозы вакцины.
Вакцина была направлена на выработку ответов на неоантигены Т-клеток двух типов – клеток-киллеров CD8 + и клеток-помощников CD4 +. Когда команда провела мониторинг воздействия вакцины на иммунную систему каждого пациента, они обнаружили, что оба типа Т-клеток действительно были активированы вакциной и могут распознавать неоантигены, связанные с молекулами HLA. Что наиболее важно, многие из Т-лимфоцитов были способны распознавать опухолевые клетки напрямую, демонстрируя, что вакцина вызвала специфический к опухоли иммунный ответ, который может быть нацелен на опухоль пациента.
"В будущих испытаниях неоантигенной вакцины будет задействовано больше пациентов с запущенным заболеванием, чтобы проверить эффективность вакцины, воспользоваться преимуществами улучшенных методов прогнозирования презентации антигена для увеличения количества эффективных неоантигенов и проверить синергизм с блокадой контрольных точек и другими иммунотерапевтическими средствами," ученые сказали. "В случае успеха в последующих испытаниях персональная вакцина может быть применена к любому раку, содержащему достаточное количество неоантигенов для вакцинации."