Изучая базы данных трехмерных форм белков, ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи идентифицировал более 850 мутаций ДНК, которые, по-видимому, связаны с раком. Информация может увеличить количество онкологических больных, которым могут помочь существующие лекарства.
Исследование, опубликованное 13 июня в Nature Genetics, детализировало список мутаций и связанных с ними препаратов, которые могут работать против них. Исследователи включили препараты, уже одобренные для использования у пациентов Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), а также препараты, оцениваемые в клинических и доклинических исследованиях.
"До недавнего времени исследования роли белков в развитии рака были сосредоточены на развернутых или линейных последовательностях этих белков," сказал старший автор Ли Дин, доктор философии, доцент медицины и директор вычислительной биологии отделения онкологии. "Но в организме белки естественным образом существуют в определенных трехмерных конфигурациях. Мы разработали вычислительный метод, который позволяет нам учитывать эти трехмерные структуры при поиске мутаций, которые могут вызывать рак."
Белки выполняют клеточные функции организма. Правильно сформированный белок похож на лист бумаги, сложенный в кусок оригами. Части белков, которые изначально находятся далеко, могут оказаться рядом друг с другом. Таким образом, отдаленные мутации, которые могли быть проигнорированы как несущественные, внезапно становятся главными претендентами на стимуляцию роста опухоли, если их сложенные положения приближают их к тем частям белка, которые, как известно, играют роль в развитии рака.
Первоначально ученые сосредоточились на известных кластерах раковых мутаций в важных белках 19 типов рака. Они начали с мутаций, сконцентрированных в одной и той же линейной области последовательности ДНК (горячие точки мутаций рака) и нацеленных на существующие лекарства или потенциально реагирующих на них. Затем они собрали базы данных с информацией о трехмерных структурах белков, чтобы найти дополнительные мутации, которые линейно удалены от кластеров, но оказываются в гуще событий, когда принимаются во внимание естественные складчатые формы белков.
Помимо изучения взаимодействия белков с лекарствами, исследователи выявили мутации, которые мешают взаимодействию белков друг с другом, что также может играть роль в развитии рака. Дин и ее коллеги сказали, что многие мутации, которые мешают белок-белковым взаимодействиям, не могут быть идентифицированы с помощью обычных методов, которые не учитывают трехмерную структуру. Хотя это исследование было сосредоточено на раке, Дин сказал, что этот вычислительный инструмент можно использовать для изучения генетической изменчивости, способствующей возникновению многих типов заболеваний, таких как диабет, болезни сердца, наркомания и другие.
Дин и ее сотрудник Фен Чен, доктор философии, доцент медицины и соавтор этого исследования, также более внимательно изучили один конкретный ген, EGFR, чтобы экспериментально оценить предполагаемую роль двух новых мутаций, которые они идентифицировали. В образцах опухолей пациентов, идентифицированных как имеющие эти мутации, исследователи обнаружили доказательства повышенного уровня активации EGFR, предполагая, что мутации, вероятно, играют активную роль в развитии рака, несмотря на их удаленность. По словам Чена, необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, будут ли ингибиторы EGFR эффективны у пациентов, несущих эти мутации с ранее неизвестными функциями.
"Поскольку в крупных проектах по секвенированию продолжают накапливаться данные о геномах рака человека, непростой задачей является выявление «функциональных» мутаций среди миллионов случайных изменений," Дин сказал. "Разработанная нами стратегия – это эффективный способ отсеять миллионы мутаций и составить список из них, которые с наибольшей вероятностью подействуют на лекарства и принесут пользу пациентам."