Омега-3 жирные кислоты, уже получившие признание за их пользу для здоровья в качестве пищевого соединения, теперь, по-видимому, также играют решающую роль в сохранении целостности гематоэнцефалического барьера, который защищает центральную нервную систему от переносимых с кровью бактерий, токсинов и других веществ. патогены, согласно новому исследованию Гарвардской медицинской школы.
В сообщении в выпуске Neuron от 3 мая команда под руководством Чэнхуа Гу, доцента нейробиологии Гарвардской медицинской школы, описывает первое молекулярное объяснение того, как барьер остается закрытым за счет подавления трансцитоза – процесса транспортировки молекул через клетки в везикулах. или маленькие пузыри. Они обнаружили, что образование этих везикул ингибируется липидным составом клеток кровеносных сосудов в центральной нервной системе, который включает баланс между жирными кислотами омега-3 и другими липидами, поддерживаемый транспортным белком липидов Mfsd2a.
Хотя гематоэнцефалический барьер является важным эволюционным механизмом, защищающим центральную нервную систему от повреждений, он также представляет собой серьезное препятствие для доставки терапевтических соединений в мозг.
Блокирование активности Mfsd2a может быть стратегией доставки лекарств через барьер в мозг для лечения ряда заболеваний, таких как рак мозга, инсульт и болезнь Альцгеймера.
"В этом исследовании представлен первый четкий молекулярный механизм достижения низкой скорости трансцитоза в кровеносных сосудах центральной нервной системы для обеспечения непроницаемости гематоэнцефалического барьера," Гу сказал. "Мы еще многого не знаем о том, как регулируется барьер. Лучшее понимание механизмов позволит нам начать манипулировать им с целью безопасного и эффективного введения терапевтических средств в мозг."
Гематоэнцефалический барьер состоит из сети эндотелиальных клеток, выстилающих кровеносные сосуды центральной нервной системы. Эти клетки связаны плотными контактами, которые препятствуют прохождению между ними большинства молекул, в том числе многих лекарств, нацеленных на заболевания головного мозга. В исследовании 2014 года, опубликованном в Nature, Гу и его коллеги обнаружили, что ген и кодируемый им белок, Mfsd2a, ингибирует трансцитоз и имеет решающее значение для поддержания гематоэнцефалического барьера. Мыши, у которых отсутствовал Mfsd2a, который обнаруживается только в эндотелиальных клетках центральной нервной системы, имели более высокую скорость образования пузырьков и неплотных барьеров, несмотря на наличие нормальных плотных контактов.
Неблагоприятные условия
В текущем исследовании Гу, Бенджамин Андреоне, студент неврологии Гарвардской медицинской школы, и их коллеги изучали, как Mfsd2a поддерживает гематоэнцефалический барьер.
Mfsd2a – это белок-переносчик, который перемещает липиды, содержащие DHA, жирную кислоту омега-3, содержащуюся в рыбьем жире и орехах, в клеточную мембрану. Чтобы проверить важность этой функции для барьера, команда создала мышей с мутированной формой Mfsd2a, у которых одна замена аминокислоты прекращает его способность транспортировать DHA. Они вводили этим мышам флуоресцентный краситель и наблюдали протекающие гематоэнцефалические барьеры и более высокую скорость образования пузырьков и трансцитоза – зеркальное отображение мышей, у которых полностью отсутствовал Mfsd2a.
Сравнение липидного состава эндотелиальных клеток в капиллярах головного мозга с таковыми в капиллярах легких, которые не обладают барьерными свойствами и не экспрессируют Mfsd2a, показало, что в эндотелиальных клетках головного мозга уровни DHA-содержащих липидов в два-пять раз выше.
Дополнительные эксперименты показали, что Mfsd2a подавляет трансцитоз, ингибируя образование кавеол – типа везикул, которые образуются, когда небольшой сегмент клеточной мембраны защемляется сам собой. Как и ожидалось, мыши с нормальным Cav-1, белком, необходимым для образования кавеол, и которым не хватало Mfsd2a, демонстрировали более высокий трансцитоз и неплотные барьеры. Однако мыши, у которых отсутствовали Mfsd2a и Cav-1, имели низкий трансцитоз и непроницаемые гематоэнцефалические барьеры.
"Мы думаем, что, встраивая DHA в мембрану, Mfsd2a коренным образом меняет состав мембраны и делает ее неблагоприятной для образования этого специфического типа кавеол," Андреоне сказал. "Несмотря на то, что десятилетия назад мы наблюдали низкую скорость образования пузырьков и трансцитоза в клетках гематоэнцефалического барьера, это первый раз, когда клеточный механизм может объяснить это явление."
Раскрывая роль Mfsd2a и то, как он контролирует трансцитоз в центральной нервной системе, Гу и ее коллеги надеются пролить свет на новые стратегии открытия барьера и позволить лекарствам проникать в мозг и оставаться в нем. В настоящее время они проверяют эффективность антитела, которое потенциально может временно блокировать функцию Msfd2a, и возможность использования кавеол-опосредованного трансцитоза для перемещения терапевтических средств через барьер.
"Многие препараты, которые могут быть эффективными при заболеваниях головного мозга, с трудом преодолевают гематоэнцефалический барьер," Гу сказал. "Подавление Mfsd2a может быть дополнительной стратегией, которая позволяет нам увеличивать трансцитоз и доставлять грузы, такие как антитела против бета-амилоида или соединения, которые избирательно атакуют опухолевые клетки. Если мы сможем преодолеть барьер, удар будет огромным."