Препараты противораковой иммунологии, которые задействуют иммунную систему организма, чтобы лучше атаковать раковые клетки, значительно изменили лицо лечения рака. Люди с агрессивным раком теперь живут дольше и здоровее. К сожалению, иммунологическая терапия рака работает только у некоторых пациентов.
Новое исследование, проведенное учеными Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, помогает объяснить, почему некоторые люди с запущенным раком могут не реагировать на один из ведущих методов иммунотерапии, блокаду PD-1, и как новый комбинированный подход может помочь преодолеть резистентность к иммунотерапии. препарат, средство, медикамент.
Исследование UCLA, опубликованное сегодня в первом выпуске нового научного журнала Nature Cancer, показало, что генетическое и фармакологическое ингибирование онкогена PAK4 преодолевает устойчивость к терапии анти-PD-1 на доклинических моделях.
"Одна из основных причин, по которой пациенты не реагируют на блокаду PD-1, заключается в том, что Т-клетки никогда не попадают в опухоль, чтобы атаковать раковые клетки," сказал ведущий автор Габриэль Абрил-Родригес, докторант кафедры фармакологии и медицины Медицинской школы Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. "Мы обнаружили, что биопсии пациентов, которые не ответили на блокаду PD-1, показали сверхэкспрессию PAK4, поэтому мы полагаем, что он играет роль в подавлении иммунотерапевтического лечения."
Ранее было известно, что PAK4 участвует в миграции и пролиферации клеток. Новое исследование Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе демонстрирует, что высокая экспрессия этого онкогена также коррелирует с недостатком иммунных клеток, мигрирующих в опухоли для уничтожения раковых клеток.
Используя биопсию людей с запущенной меланомой, получивших антитело, блокирующее иммунную контрольную точку, пембролизумаб, исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе выполнили секвенирование РНК, чтобы охарактеризовать фенотип опухолей. Они увидели, что опухоли, которые не ответили на блокаду PD-1, имели высокую экспрессию PAK4 и не были инфильтрованы иммунными клетками, а это означает, что иммунные клетки не попали в опухоль, чтобы атаковать раковые клетки.
Затем команда ингибировала PAK4 в клеточных линиях либо с помощью лекарственного ингибитора, либо с помощью метода редактирования генов под названием CRISPR-Cas9. Ученые обнаружили, что удаление PAK4 увеличивает миграцию опухолеспецифических иммунных клеток и сенсибилизированных опухолей к иммунотерапии блокады PD-1, обращая сопротивление.
"Разработка новых и улучшенных комбинированных методов лечения, подобных этому, для людей, которые изначально не реагируют на лечение анти-PD-1, является следующим шагом в наших усилиях по улучшению работы иммунотерапии для большего числа людей," сказал доктор. Антони Рибас, старший автор исследования, профессор медицины школы Геффен и директор программы опухолевой иммунологии онкологического центра Йонссон. "Результаты этого исследования также могут быть распространены на другие типы опухолей, которые, как известно, устойчивы к блокаде PD-1, такие как рак поджелудочной железы."
Ингибитор PAK4, использованный в исследовании, уже проходит испытания в рамках первой фазы исследования. Комбинированное лечение с анти-PD-1 будет протестировано в условиях клинических испытаний в ближайшем будущем.