Уменьшение количества белка, обнаруженного в митохондриях клеток сердечной мышцы, вызывает сердечную дисфункцию и сердечную недостаточность, открытие, которое может дать представление о новых методах лечения сердечно-сосудистых заболеваний, показало исследование, проведенное Государственным университетом Джорджии.
Исследователи обнаружили, что уменьшение белка внешней митохондриальной мембраны, домена FUN14, содержащего 1 (FUNDC1), в клетках сердечной мышцы, также известных как кардиомиоциты, активирует и ухудшает сердечную дисфункцию. Кроме того, нарушение того, как FUNDC1 связывается с определенным рецептором, ингибирует высвобождение кальция из другой клеточной структуры, эндоплазматического ретикулума (ER), в митохондрии этих клеток и приводит к дисфункции митохондрий, сердечной дисфункции и сердечной недостаточности. Результаты опубликованы в журнале Circulation.
Митохондрии играют в организме множество ролей, включая производство энергии, генерацию активных форм кислорода и передачу сигналов. Поскольку миокард, мышечная стенка сердца, является тканью с высоким энергопотреблением, митохондрии играют центральную роль в поддержании оптимальной сердечной деятельности. Все больше данных свидетельствует о том, что нарушение регуляции митохондриальной активности играет причинную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях.
В организме митохондрии и ER связаны между собой и образуют собственные эндомембранные сети. Точки, где митохондрии и ER вступают в физический контакт и общаются, известны как митохондриально-ассоциированные мембраны ER (MAM). МАМ играют важную роль в регулировании переноса кальция между ЭР и митохондриями. Дисфункциональные МАМ вовлечены в несколько нейрональных расстройств, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. До сих пор роль МАМ в сердечных патологиях не была хорошо изучена.
"Наше исследование показало, что образование МАМ, опосредованное белком митохондриальной мембраны FUNDC1, было значительно подавлено у пациентов с сердечной недостаточностью, что свидетельствует о том, что FUNDC1 и МАМ активно участвуют в развитии сердечной недостаточности," сказал доктор. Мин-Хуэй Цзоу, директор Центра молекулярной и трансляционной медицины в штате Джорджия и выдающийся ученый в области молекулярной медицины Альянса исследований штата Джорджия. "Эта работа имеет важное клиническое значение и подтверждает, что восстановление надлежащей функции МАМ может быть новой целью для лечения сердечной недостаточности."
Исследователи использовали неонатальные кардиомиоциты мышей, мышей с генетической делецией гена FUNDC1, контрольных мышей без генетических дефектов и сердечные ткани пациентов с сердечной недостаточностью.
Сердечные функции мышей контролировали с помощью эхокардиографии в возрасте 10 недель. Мыши с генетической делецией FUNDC1 имели заметно сниженную скорость наполнения желудочков, увеличенное время изоволюмической релаксации левого желудочка, диастолическую дисфункцию, снижение сердечного выброса (что указывает на нарушение систолических функций) и интерстициальный фиброз миокарда, среди других проблем. Митохондрии в сердцах мышей с делецией гена FUNDC1 были крупнее и более вытянутыми, 2.5-кратное увеличение размера по сравнению с митохондриями у контрольных мышей.
Чтобы определить, произошло ли снижение FUNDC1 в человеческих сердцах и способствовало ли сердечной недостаточности у пациентов, исследователи изучили четыре образца сердца от пациентов с сердечной недостаточностью и четыре образца сердца от контрольных доноров. Они обнаружили, что уровни FUNDC1 были значительно ниже у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с контрольными донорами. Кроме того, значительно уменьшился контакт между ER и митохондриями в отказавшем сердце. Кроме того, митохондрии в сердцах сердечной недостаточности были более удлиненными по сравнению с митохондриями у контрольных доноров.