Исследователи сообщают об обнадеживающих доклинических результатах, поскольку они используют неуловимые терапевтические стратегии для восстановления поврежденных и плохо функционирующих сердечных тканей после сердечного повреждения, описывая экспериментальное молекулярное лечение сердечной недостаточности.
В августе. В 22 исследовании, опубликованном в журнале Американского колледжа кардиологии, исследователи из Детского кардиологического института Цинциннати подавили белок, который помогает регулировать реакцию сердца на адреналин. Это облегчило болезненные процессы на мышах, моделирующих сердечную недостаточность у человека, и в сердечных клетках, выделенных у пациентов с сердечной недостаточностью, перенесших репаративную операцию.
Экспериментальный подход фокусируется на роли белков Gβγ и GRK2, которые участвуют в сигнальном пути, активируемом стимуляцией адреналином. По мнению авторов исследования, адренергическая система играет фундаментальную роль в поддержании нормальной функции сердца. Их данные показывают, что хроническая чрезмерная стимуляция системы (которая происходит после сердечного приступа) вызывает гипертрофию – утолщение и увеличение сердечной мышцы. Также он вызывает фиброз, образование рубцовой ткани.
В модели мышей, которая точно имитирует прогрессирование заболевания у людей после сердечного приступа, исследователи заблокировали передачу молекулярных сигналов Gβγ-GRK2 с помощью экспериментального низкомолекулярного ингибитора, называемого галлеином. Когда лечение было начато через неделю после первоначального сердечного повреждения, оно сохранило функцию сердца и уменьшило рубцевание и увеличение тканей, что по сути спасло животных от сердечной недостаточности. Авторы также сообщили об аналогичном уровне защиты в новой генетически измененной модели мышей, в которой GRK2 удаляется из определенного типа клеток в сердце – сердечного фибробласта.
"К сожалению, практически нет клинических вмешательств, которые бы эффективно воздействовали на эти повреждающие ткани сердечные фибробласты. Эта работа может предоставить доказательства, которые меняют наши взгляды на лечение сердечной недостаточности," сказал Бернс Блаксолл, доктор философии, старший научный сотрудник и директор Института сердца по трансляционным наукам. "Наше исследование не только выявило кардиозащитные свойства фармакологического и специфичного для фибробластов ингибирования Gβγ-GRK2 на клинически значимой мышиной модели, мы также показали, что ингибирование снижает активацию сердечных фибробластов сердечной недостаточности человека. Это ключевой тип клеток, ответственных за рубцевание сердечной ткани."
Дети и взрослые врожденные
Заболевания сердечной мышцы – распространенное заболевание как у детей, так и у взрослых, и исследования группы Блаксолл показали, что многие из них связаны с фиброзом сердечной ткани. Врожденные пороки сердца у взрослых также вызывают растущую озабоченность у клиницистов и исследователей из Cincinnati Children’s, которые разрабатывают новые клинические и исследовательские стратегии для взрослых, которые были педиатрическими кардиологами.
Несмотря на многообещающие доклинические результаты текущего исследования, авторы подчеркивают, что еще слишком рано говорить о том, будут ли эти данные использоваться для клинически эффективных методов лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Тем не менее, данные открывают двери для разработки новых фармакологических соединений с терапевтическим потенциалом.
Блаксалл и его коллеги посвятили много лет поиску клинически значимых ключей к решению проблемы нехватки эффективных лекарств. В 2006 году он был членом исследовательской группы, которая опубликовала результаты (Журнал сердечной недостаточности), которые выявили повышенные уровни GRK2 в сердечных клетках пациентов с сердечной недостаточностью. Исследование поставило ряд различных исследовательских групп на поиски того, может ли целевое ингибирование Gβγ и его взаимодействие с GRK2 быть терапевтически значимым.
С тех пор команда Блаксолла опубликовала многочисленные исследования, в которых проверялась терапевтическая эффективность экспериментального исследовательского соединения галлеина (ингибитор Gβγ-GRK2) на различных моделях сердечной недостаточности на животных. В совокупности эти предыдущие исследования показали, что это соединение имеет значительные перспективы для лечения сердечной дисфункции и фиброза. До настоящего исследования клеточные процессы, ответственные за уменьшение фиброза, оставались неизвестными – важные знания, необходимые для разработки потенциальных новых лекарств.
Доклинические результаты
В текущем исследовании исследователи сначала протестировали соединение галлеина, введя его через неделю после сердечного повреждения контрольным мышам с неизмененной экспрессией GRK2. Через четыре недели после первоначального сердечного повреждения у контрольных мышей наблюдались признаки значительного фиброза и сердечной дисфункции, хотя целевое ингибирование Gβγ-GRK2 галлеином обеспечивало животным существенную функциональную защиту сердца. Это включало сохранение сократительной способности сердечной мышцы и уменьшение фиброза в сердечной ткани.
Во второй группе мышей команда Blaxall генетически удалила белок GRK2 вскоре после повреждения сердца из кардиомиоцитов (сократительных / функциональных клеток сердца). Авторы исследования отмечают, что у мышей, у которых GRK2 был специально удален из кардиомиоцитов после травмы, лечение галлеином продемонстрировало значительную защиту функции сердца у животных. По их словам, это предполагает потенциальную защитную роль препарата помимо клеток кардиомиоцитов.
В третьей группе мышей экспрессия GRK2 была устранена после травмы только клетками фибробластов сердца. У этих животных сохранялась почти нормальная функция сердца и наблюдалось значительное улучшение фракции выброса (насколько сильно сердечная мышца качает кровь) без дальнейшей кардиозащиты, обеспечиваемой лечением галлеином.
Исследователи связывают преимущества ингибирования Gβγ-GRK2 со снижением патологической активации сердечных фибробластов, а также с последующим уменьшением фиброза в поврежденной сердечной ткани. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что улучшения, наблюдаемые в сократительной способности сердца после травмы, могут быть результатом общего снижения фиброзной нагрузки.
Следующие шаги
Продолжая свои исследования, авторы работают с сотрудниками из других учреждений над разработкой фармакологического соединения, которое будет работать во многом так же, как галлеин, а также будет безопасно при испытаниях на животных и (в конечном итоге) у пациентов.
Кроме того, поскольку терапевтический подход, протестированный в текущем исследовании, может быть нацелен на молекулярные пути, которые влияют на фиброз в целом, исследователи планируют распространить свои выводы на изучение ремоделирования фиброза в других тканях, таких как легкие, печень и почки.