Несколько лет назад ученые из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) и других лабораторий сделали парадоксальное открытие относительно молекулярного пути Akt, популярной мишени для лекарственной терапии рака. Они обнаружили, что в то время как один белок Akt – Akt1 – активно предотвращал распространение раковых клеток, другой близкородственный член семьи – Akt2 – фактически способствовал миграции клеток рака груди. И действительно, последующие исследования на мышиных моделях рака груди показали, что блокирование пути Akt приводит к усилению метастазов в легкие.
В результате ученые и клиницисты столкнулись с тревожной ситуацией: будут ли препараты, активно разрабатываемые для подавления активности Akt и остановки механизмов выживания рака груди, одновременно повышать способность раковых клеток метастазировать в другие органы??
Теперь ученые BIDMC Алекс Токер, доктор философии, и Ребекка Чин, доктор философии, определили первую прямую мишень Akt1, белок под названием палладин, объясняя, как Akt1 может действовать как супрессор инвазии и метастазирования рака груди. Это новое открытие, опубликованное в выпуске журнала Molecular Cell от 14 мая 2010 г., раскрывает еще одну ключевую информацию по мере того, как ученые продолжают разработку целевых методов лечения рака, и подчеркивает важность анализа точных механизмов, с помощью которых опухолевые клетки вторгаются и метастазируют. к отдаленным органам.
"В 2005 году, после того как в нашей лаборатории было обнаружено, что Akt действует как нечто вроде двойного агента, мы хотели углубиться в механизм, который объясняет противоположные функции этих белков во время прогрессирования рака груди," объясняет Токер, доцент кафедры патологии в BIDMC и Гарвардской медицинской школе (HMS). "Мы пришли к выводу, что определение конкретных молекулярных механизмов, с помощью которых белки Akt либо ингибируют, либо способствуют инвазии и метастазированию рака, будет иметь важное значение для разработки более эффективных целевых методов лечения рака молочной железы."
Как и многие белки в раковых клетках, Akt фактически существует как "семья" связанных белков, состоящих из Akt1, Akt2 и Akt3, – объясняет Чин, инструктор по патологии в BIDMC и HMS. "При раке молочной железы обнаруживаются Akt1 и Ak2, которые часто гиперактивируются из-за генетических мутаций в пути. Но теперь мы знаем, что два члена семьи имеют противоположные функции, такие как Akt1 ингибирует, в то время как Akt2 усиливает инвазию в локальную строму опухоли, что приводит к метастазированию."
Чтобы определить новые нижестоящие мишени для белков Akt при раке груди, ученые использовали основанный на открытиях подход протеомики в сочетании с анализом клеточных линий рака груди, полученных от пациентов с агрессивным метастатическим заболеванием. Этот широко используемый подход привел к тому, что авторы идентифицировали палладин, белок, регулирующий подвижность клеток и названный в честь итальянского архитектора эпохи Возрождения Андреа Палладио и палладианского стиля архитектуры.
"Нормальная функция Палладина – подавлять миграцию клеток и удерживать клетки на месте," объясняет Токер. "Организуя клеточный цитоскелет на молекулярном уровне, палладин поддерживает архитектуру клетки высокоорганизованным образом." Но, добавляет он, поскольку Akt1 регулирует палладин эксклюзивным образом (блокируя подвижность клеток), когда палладин теряется, клетки становятся дезорганизованными, что приводит к заметному увеличению миграции клеток. "Считается, что конечным результатом является усиление метастазов – гипотеза, которую наша лаборатория продолжает исследовать с использованием мышиных моделей прогрессирования заболевания," отмечает Токер.
С середины 1990-х годов ученым было известно, что существует более 100 мишеней белков Akt. "Но среди всего этого только несколько оказались специфичными для Akt1 или Akt2," добавляет Toker. "Наше открытие действительно является первым примером этого типа специфического механизма в пути Akt, и понимание конкретных мишеней имеет огромное значение для фармакологических целей."