Хроническое воспаление давно известно как ключевой фактор риска рака, особенно рака толстой кишки, но точные механизмы того, как воспаление усиливает иммунный ответ и, в конечном итоге, влияет на возникновение и прогрессирование рака, остаются неуловимыми. Хорошо известно, что противовоспалительные препараты, такие как аспирин, снижают риск колоректального рака.
Теперь исследовательская группа АГУ во главе с исполнительным директором Института биодизайна доктором. Рэй Дюбуа, м.D., Доктор философии показал, что ключевой генетический виновник, называемый CXCR2, вовлечен в образование, рост и прогрессирование опухоли на мышиной модели рака толстой кишки.
"«Последние несколько лет мы пытаемся понять точные молекулярные связи между воспалением и раком», – сказал Дюбуа. "Мы продемонстрировали, что CXCR2 опосредует важный шаг в настройке аппарата кровообращения, который питает опухолевую ткань. Это дает новый важный ключ к разработке терапевтических мишеней для нейтрализации эффекта CXCR2 на рак толстой кишки."
Лаборатория Дюбуа по воспалению и раку, в которую входят ведущий автор Хироши Като и его коллеги Динчжи Ван, Такико Дайкоку, Хайян Сун и Судхансу К. Дей опубликовал результаты в выпуске журнала Cancer Cell от 11 ноября.
Результаты дают новые важные ключи к предотвращению колоректального рака, второй по значимости причины смерти от рака в США.S. Несмотря на доступность скрининга с помощью колоноскопии, 5-летняя выживаемость остается низкой из-за большого количества пациентов с запущенными стадиями заболевания. В настоящее время нет клинически доступных анализов крови для раннего выявления спорадического рака толстой кишки.
Воспаление уже давно связано с повышением риска рака толстой кишки. Например, более 20 процентов пациентов с воспалительной болезнью кишечника (ВЗК) заболевают колоректальным раком в течение 30 лет после постановки диагноза. Этот рак, связанный с колитом, имеет медленное прогрессирование, но очень плохой ответ на лечение и высокий уровень смертности.
Исследователям известно, что общие механизмы рака включают взаимодействие с ответом иммунной системы, которое включает в себя: рекрутирование иммунных клеток, которые влияют на микроокружение опухоли, уход от иммунного надзора и подавления хозяина, смещение иммунного ответа хозяина и связанный с опухолью ангиогенез для установления кровоснабжение.
Для исследования сначала команда исследователей "выбитый" или удалили ген CXCR2 у мышей и обнаружили, что признаки, обычно связанные с воспалением, были предотвращены. Кроме того, они продемонстрировали, что CXCR2 резко подавляет воспаление толстой кишки и колит, связанный с образованием, ростом и прогрессированием опухоли у мышей.
CXCR2 украшает внешнюю часть иммунных клеток, называемых миелоидными супрессорными клетками, или MDSC, которые работают, чтобы блокировать иммунный ответ киллерных CD8 + Т-клеток. У мышей с нокаутом без присутствия CXCR2 клетки MDSC больше не могли мигрировать из системы кровообращения в толстую кишку, уклоняться от иммунного ответа Т-клеток-киллеров CD8 + и питать кровоснабжение среды опухоли. Кроме того, когда они трансплантировали нормальные клетки MDSC (с нормальным CXCR2) нокаутным мышам, образование опухоли было восстановлено.
"Эти результаты представляют собой первое генетическое свидетельство того, что CXCR2 необходим для рекрутирования MDSC в воспаленную слизистую толстой кишки и опухоли, связанные с колитом," сказал Дюбуа.
Для Дюбуа, который посвятил свою карьеру раскрытию воспалительной схемы, ответственной за рак толстой кишки, результаты помогают соединить точки между иммунной системой, воспалением, образованием опухоли и метастазированием.
Команда Дюбуа была первой, кто показал, что колоректальные опухоли содержат высокий уровень фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ключевого шага в производстве провоспалительных медиаторов, таких как простагландин E2 (PGE2). PGE2 запускает производство молекулы CXCR2, которая вписывается в CXCR2, как бейсбольный мяч в кармане перчатки, и активирует его. CXCR2, как и крысолов, привлекает MDSC из кровотока к участкам воспаления, заставляя опухоли рака толстой кишки уклоняться от иммунного ответа иммунного киллера CD8 + T.
"Наши результаты показывают не только то, как MDSC рекрутируются в локальные воспаленные ткани и микроокружение опухоли и как местные MDSC вносят вклад в прогрессирование колоректального рака, но также обеспечивают обоснование для разработки новых терапевтических подходов к подавлению хронического воспаления и индуцированной опухолью иммуносупрессии с помощью CXCR2. антагонисты и нейтрализующие антитела," сказал Дюбуа.