Ген, связанный с аутоиммунной формой выпадения волос, может быть использован для улучшения иммунотерапии рака, предполагает новое исследование на мышах, проведенное исследователями Медицинского центра Ирвинга Колумбийского университета (CUIMC).
Статья была опубликована онлайн в прошлом месяце в журнале Cell Systems.
"Хотя иммунотерапия показала большие перспективы при раке, большинству пациентов это лечение не приносит пользы, потому что их опухоли способны уклоняться от иммунной системы," сказала руководитель исследования Анджела М. Кристиано, Ph.D., Ричард и Милдред Родебек, профессор дерматологии, генетики и развития Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета. "Но один из способов обойти это препятствие – использовать гены, которые вызывают рекрутирование Т-клеток при аутоиммунном заболевании, и использовать их для привлечения Т-клеток для уничтожения опухолей. В этом исследовании мы показали, что ген, который рекрутирует Т-клетки при очаговой алопеции – состоянии, при котором иммунные клетки атакуют и разрушают волосковые клетки – отключается при различных типах рака, защищая их от иммунной системы. Но если мы снова включим этот ген, мы сможем сделать эти виды рака уязвимыми для иммунного ответа."
Исследование началось с признания того, что аутоиммунные заболевания и рак представляют собой противоположные стороны спектра иммунных сигналов. Когда иммунная система сверхактивна, пациент может подвергаться риску аутоиммунного заболевания; когда он неактивен, рак может ускользнуть от иммунной системы и прогрессировать.
"Мы должны быть в состоянии идентифицировать генетические сигналы, которые являются гиперактивными при аутоиммунном заболевании, а затем использовать эти сигналы в опухолях, которые разработали способ избежать иммунного ответа," сказал ведущий автор Джеймс Чен, доктор философии.D., научный сотрудник точной медицины в CUIMC.
В предыдущем исследовании исследовательская группа определила такой генетический сигнал – ген под названием IKZF1 – в очаговой алопеции. В этом состоянии сверхактивный ген IKZF1 приводит к перепроизводству иммунных клеток, убивая волосяные фолликулы.
"Ключевые иммунные клетки в очаговой алопеции – это те же клетки, от которых могут уклоняться многие виды рака. Эти так называемые Т-киллеры имеют решающее значение для успеха иммунотерапии рака," сказал Кристиано.
В этом исследовании исследователи изучали, могут ли они активировать IKZF1 в опухолевых клетках, чтобы привлечь Т-клетки к опухолям, мобилизуя их для атаки на рак.
Используя алгоритм, разработанный Ченом, исследователи проверили геномные и биоинформатические данные о тысячах больных раком в Атласе генома рака, ища типы опухолей, которые имели IKZF1 в их регуляторных сетях. Алгоритм предсказал несколько типов рака, включая меланому, которые поддаются таргетной иммунотерапии, и два типа, которые не поддаются лечению.
Прогнозы были сначала проверены на мышиной модели меланомы, в которой опухоли были генетически модифицированы для экспрессии IKZF1. Было обнаружено, что у мышей был повышен уровень инфильтрации иммунных клеток в опухоли по сравнению с контрольными мышами с обычной меланомой, что является признаком того, что опухоли утратили, по крайней мере, некоторую способность уклоняться от иммунного ответа.
"Мы были особенно поражены тем, что опухоли, экспрессирующие IKZF1, значительно лучше реагировали на лечение анти-PD-1 и анти-CTLA-4. Рост опухоли почти полностью подавлен," сказал соавтор исследования Чарльз Дж. Дрейк, доктор медицинских наук.D., профессор медицины и директор онкологии мочеполовой системы Колледжа врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета, содиректор программы иммунотерапии и заместитель директора по клиническим исследованиям Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга при CUIMC.
Затем команда проанализировала данные предыдущего исследования пациентов с меланомой с инвалидностью IKZF1. Пациенты с инвалидом IKZF1 имели более высокую частоту рецидивов и худшую выживаемость по сравнению с другими пациентами с меланомой.
В настоящее время команда ищет дополнительные гены-кандидаты, которые можно аналогичным образом использовать для усиления ответа на иммунотерапию при меланоме.
Алгоритм также предсказал, что рак простаты может стать более чувствительным к иммунотерапии. В лабораторных экспериментах команда обнаружила, что восстановление активности IKZF1 в опухолевых клетках простаты сделало их восприимчивыми к иммунотерапии. "С клинической точки зрения это особенно интересное открытие, поскольку рак простаты, как правило, очень плохо инфильтрируется иммунными клетками. Превращение этих «холодных» опухолей в «горячие» может быть ключом к терапевтическому успеху," сказал Дрейк.
Кроме того, алгоритм правильно предсказал, что опухоли толстой кишки и почек не будут реагировать на иммунотерапию, если экспрессия IKZF1 будет увеличена, поскольку ген оказался неактивным в этих опухолях.
До лечения, основанного на этих открытиях, потребуются годы, во многом потому, что для активации IKZF1 у людей потребуются разные подходы. Однако вскоре этот подход может быть использован для прогнозирования реакции пациентов на иммунотерапию и оценки их прогноза.