Основываясь на своих исследованиях, показывающих, что новая захватывающая форма иммунотерапии рака действует у пациентов с глиобластомой, наиболее распространенной и самой смертоносной формой рака мозга, исследователи больницы общего профиля Массачусетса (MGH) создали новый метод, который может сделать иммунотерапию более эффективной. снова эффективен при опухолях головного мозга и расширяет его использование против других типов солидных опухолей. Их исследование опубликовано в журнале Nature Biotechnology.
Лечение, известное как Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора (CAR T), включает сбор и генетическую модификацию борющихся с иммунитетом Т-клеток пациента для распознавания специфических мишеней (антигенов) на поверхности опухолей, а затем их возвращение пациенту. Два CAR-Т-клеточных продукта были одобрены FDA для лечения неходжкинской лимфомы и острого лимфобластного лейкоза, соответственно, рака лимфатической системы и крови.
Но солидные опухоли, такие как глиобластома, как известно, трудно лечить обычными противораковыми препаратами, потому что большинство лекарств имеют молекулы, которые слишком велики, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер, и иммунотерапия имеет свои собственные проблемы в этой области, объясняет главный исследователь Марсела В. Маус, MD, Ph.D., директор отделения клеточной иммунотерапии онкологического центра MGH.
"Ранее мы создали CAR Т-клетки для глиобластомы, и одна из проблем глиобластомы заключается в том, что не все опухолевые клетки экспрессируют мишень, за которой может идти Т-клетка," говорит Маус, который также является доцентом медицины в Гарвардской медицинской школе (HMS).
Целью, к которой они стремились, является вариант III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), мутировавший белок, вызывающий рак, который присутствует на поверхности многих, но не всех глиобластом.
Поэтому, чтобы повысить эффективность CAR Т-клеток, они решили нацелить второй антиген, встречающийся в природе или "дикий тип" EGFR. Но поскольку EGFR присутствует во многих клетках организма, лекарства, нацеленные на этот белок, могут вызывать серьезные побочные эффекты. Чтобы преодолеть эту проблему токсичности, Маус и его коллеги создали CAR T-клетку, которая может быть доставлена в спинномозговую жидкость в основании мозга. Когда он попадает в мозг, CAR T затем выделяет второй тип иммунотерапии, называемый биспецифическим вовлечением Т-клеток, или "Кусать." BiTE – это антитела, которые направляют Т-клетки, убивающие клетки, к определенной мишени, что в некоторой степени похоже на механизм самонаведения на так называемом "умная бомба."
Хотя они меньше, чем препараты на основе антител, BiTE по-прежнему слишком велики, чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер при внутривенном введении, поэтому созданная ими конструкция CAR T, секретирующая BiTE "может иметь локальный опухолевый эффект, нацелившись на второй антиген, и это способ преодолеть эту неоднородность опухоли и иметь возможность воздействовать на две вещи одновременно. Но поскольку он производится на другой стороне гематоэнцефалического барьера и в небольших количествах, он не вызывает токсичности для других органов," Маус говорит.
Когда они протестировали его на моделях глиобластомы человека, они обнаружили, что модифицированный BiTE-секретирующий CAR Ts уничтожает около 80% опухолей.
Этот метод перспективен и для лечения других солидных опухолей, говорит ведущий автор Брайан Д. Чой, доктор медицины, из отделения нейрохирургии MGH.
По словам исследователей, самым большим препятствием, с которым они все еще сталкиваются в своих усилиях по внедрению исследований в клинические испытания на людях, является финансовая поддержка.